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中國藥典黃麴黴毒素檢測過程有關問題解析
黃麴黴毒素*** aflatoxin，AF*** 是由黃麴黴*** asperillusflavus*** ，寄生麴黴*** asperillus parasiticus*** 等真菌產生的一類分子結構相似的次級代謝產物，是一類毒性和致癌性很強的化合物，為第一類致癌物，是人類原發性肝癌的主要致病因素之一。中藥材在生長和儲存過程中，若環境條件適宜便會滋生黴菌從而產生黃麴黴毒素。目前黃麴黴毒素的檢測方法主要有薄層色譜法、高效液相色譜法、酶聯免疫法、液相色譜-質譜聯用法等，中國藥典2010年版第二增補本採用高效液相色譜柱後衍生法測定。本文就中國藥典黃麴黴毒素檢驗過程中常遇到的問題以及無衍生快速檢測黃麴黴毒素的方法進行初步探討。
1 儀器與試藥
Agilent1200 型高效液相色譜儀; Pickering Vector-PCX 柱後衍生裝置; Waters 含FLR 檢測器的ACQUITYUPLC H-Class 系統; SB-5200D 超聲清洗器*** 寧波新芝生物科技有限公司*** ; K2042 高速離心機*** 美國Kingdom*** ; AE-100 電子天平*** 瑞士Mettler*** 。免疫親和層析柱*** A、B、C 公司*** ; 玻璃纖維濾紙*** 北京中檢維康科技有限公司*** ; 黃麴黴毒素混合對照品溶液*** 美國SUPELCO 公司，批號: LB74656，黃麴黴毒素G2、G1、B2、B1濃度分別為0.302、0.965、0.306、1.021 g /mL*** 。甲醇、乙腈均為色譜純，所用水為純化水。地龍*** 批號11008ZY04*** 為汕頭美寶製藥有限公司提供; 陳皮*** 批號110901*** 為廣州中一藥業有限公司提供; 薏苡仁*** 批號20130101B*** 為廣州市香雪製藥股份有限公司提供; 柏子仁A、B、C 分別購自廣州大參林、廣州同健和廣州採芝林藥店，批號自編。
2 方法與結果
2.1 供試品溶液的製備
取本品粉末約5 g*** 過二號篩*** ，精密稱定，加入黃麴黴毒素*** aflatoxin，AF*** 是由黃麴黴*** asperillusflavus*** ，寄生麴黴*** asperillus parasiticus*** 等真菌產生的一類分子結構相似的次級代謝產物，是一類毒性和致癌性很強的化合物，為第一類致癌物，是人類原發性肝癌的主要致病因素之一。中藥材在生長和儲存過程中，若環境條件適宜便會滋生黴菌從而產生黃麴黴毒素。目前黃麴黴毒素的檢測方法主要有薄層色譜法、高效液相色譜法、酶聯免疫法、液相色譜-質譜聯用法等，中國藥典2010年版第二增補本採用高效液相色譜柱後衍生法測定。本文就中國藥典黃麴黴毒素檢驗過程中常遇到的問題以及無衍生快速檢測黃麴黴毒素的方法進行初步探討。
2.2 超高效液相色譜和熒光檢測器無衍生法快速檢測黃麴黴毒素
2.2.1 線性關係、檢測限和定量限精密吸取黃麴黴毒素混合標準品溶液*** 黃麴黴毒素B1濃度為102.1 ng /mL*** ，分別加50%甲醇製成濃度為每毫升含AFB10.204 2、0.408 4、2.042 0、6.126 0、20.420 0ng 的標準品溶液，搖勻，即得。分別精密吸取對照品溶液2 L，注入色譜儀中，記錄峰面積，以濃度*** ng /mL*** 為橫座標，積分值為縱座標，繪製標準曲線，計算迴歸方程。結果表明4 種黃麴黴毒素線性關係良好。按進樣濃度分別為信噪比的3 ∶1 和10 ∶1 計算檢測限和定量限。
2.2.2 儀器精密度試驗取黃麴黴毒素混合標準品溶液*** B1濃度0.408 4 ng /mL*** ，連續進樣5 次，結果黃麴黴毒素B1、B2、G1、G2的RSD 分別為0.6%、1.2%、1.0%和0.2%，表明儀器精密度良好。
2.2.3 加樣回收率試驗取已知含量的桃仁*** AFB20.26 g /kg，AFB11.69 g /kg*** 樣品5.0 g，精密稱定，按低、中、高濃度分別加入2、5、10 mL 的黃麴黴毒混合對照品溶液*** B1濃度2.042 ng /mL*** ，按2.1項下方法制備供試品溶液，進樣測定。
2.2.4 樣品測定取所收集的柏子仁樣品，按2.3項下方法制備供試品溶液，依法測定，通過標準曲線法計算供試品中黃麴黴毒素B1、B2、G1、G2的含量，結果與採用柱後碘衍生法測定結果相差不大。
3 討論
採用0.01%碘溶液、衍生化泵流速0.4 mL /min與現行中國藥典0.05%碘溶液、衍生化泵流速0.3mL /min 的衍生效果相差不大，但降低碘衍生溶液濃度，可以在實際檢驗過程中有效減少管路堵塞同時明顯延長熒光檢驗器使用壽命。免疫親和柱對黃麴黴毒素能特異性吸附，可以極大的減少其他雜質的汙染，但中藥材化學成分複雜，不同品牌的免疫親和柱的回收率會有差異，因此在實際測定過程，需要根據實際情況選擇合適的免疫親和小柱。AFB1和AFB2在紫外光下可產生藍綠色熒光，AFG1和AFG2在紫外光下可產生黃綠色熒光，反相洗脫液會淬滅黃麴黴毒素B1和G1的熒光效應，因此通常檢測AFB1和AFG1的需要進行衍生。通常AFB1和AFG1的衍生方法主要有柱前三氟乙酸衍生法，柱後碘液法、電化學衍生溴法或光化學UV 衍生法，無論柱前衍生還是柱後碘*** 溴*** 衍生，均需配製衍生化試劑或增加額外的裝置，同時還會造成系統的汙染，而液相色譜-質譜聯用法相對來說檢驗成本較高，適合用於陽性樣品的確證。本文嘗試用沃特世ACQUITY UPLC H-Class 系統，使用大體積的FLR 流通池，延長黃麴黴毒素在流通池的停留時間，從而使黃麴黴毒素檢測訊號增強，達到無衍生即可測定的目的，同時消除柱後衍生系統和降低帶來的譜帶展寬，形成尖峰，實現高信噪比，保證了定量更加準確; 另外，採用UPLC 代替HPLC，縮短了分析時間，減少了溶劑的消耗，使分析方法更加環保。致謝: 感謝沃特世科技*** 上海*** 有限公司曾瑋在超高效液相色譜-熒光檢測器無衍生快速檢測黃麴黴毒素方法的建立上提供的幫助。
中藥艾的抗炎免疫研究進展及臨床實踐
艾，又名冰臺***《爾雅》***、艾蒿***《爾雅》郭璞注***、醫草***《名醫別錄》***、炙草***《埤雅》***、蘄艾***《蘄艾傳》***、黃草***《本草綱目》***、家艾***《醫林纂要》***、甜艾***《本草求原》***、艾蓬、香艾、阿及艾***《中藥大辭典》***，菊科蒿屬植物***Artemisia argyiLevi.et Vant.***及近鄰種的複合稱謂，我國各地區及亞洲周邊國家均有生長。藥用其葉，故藥材名為艾葉，性溫、味苦辛，歸肝脾腎經，為我國傳統中草藥。艾藥用歷史悠久，是中醫臨床常用藥物之一。傳統藥性理論認為，艾葉有理氣血、逐寒溼、溫經血、安胎、殺蟲止癢等作用，可用於治療虛寒出血，尤宜於崩漏。其用法有水煎服***煎劑***、煎水洗***洗劑***、灸劑、煙燻***煙燻劑***和制酒服***酒劑***。艾的藥用功能來源於其中所含化學物質，經不同方式處理***水提、醇提、炙燒等***所獲得的化學成分有所不同，主要成分有黃酮類、桉葉烷類、三萜類、鞣質、多糖、揮發油和微量元素等。現代研究通過對艾葉揮發油、艾煙、艾的水提物、艾的醇提物等相關成分進行研究，證實艾化學成分複雜，作用廣泛，具有抗菌、抗病毒、平喘、鎮咳、祛痰、利尿、抗過敏、抗炎、鎮痛、抗瘧疾、抗腫瘤、止血、抗凝血、啟用補體等功效，對呼吸系統、心血管系統、消化系統、免疫系統等均具有較強的生物學作用。近年來，針對艾在抗炎方面的研究主要集中其揮發油、艾灸的抗炎藥效機制和臨床應用，以艾為主藥或輔藥治療炎性疾病的中藥複方研究，並取得了一定的成果。本文對國內外關於中藥艾抗炎免疫作用的研究進展進行綜述，以期為臨床用藥提供參考。
1 艾葉油的抗炎免疫作用
現代研究發現，艾葉的主要成分是揮發油，所含化學成分主要有：-蒎烯、-蒎烯、-松油烯、-松油烯、桉葉素、異澤蘭黃素、蒿酮、蒿醇、斯巴醇、2-環己烯-1-醇、樟腦、龍腦、4-松油醇、反式-石竹烯、丁子香酚、長葉薄荷酮等。其中桉葉素、樟腦、龍腦、長葉薄荷酮、斯巴醇、異澤蘭黃素等具有較強的抗炎作用。因此，在藥理實驗研究或臨床上艾葉油可用於治療多種炎性疾病。
1.1 艾葉油的抗炎作用
在炎症發生與發展過程中，早、中、晚期的特徵各有不同，因此在進行藥理研究時可應選擇相應的早期滲出和腫脹模型、中期白細胞遊走模型、晚期肉芽腫增生模型。蔣涵等研究發現蘄艾揮發油治療二甲苯致小鼠耳廓腫具有明顯的抗炎作用。李波等通過早期乙酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增大、二甲苯致小鼠耳腫脹、角叉菜膠致小鼠足腫脹炎症模型，中期羧甲基纖維素***CMC***致白細胞遊走炎症模型，晚期小鼠棉球肉芽腫炎症模型，研究發現艾葉油對炎症發生早、中、晚期均有抑制作用。其中，對炎症早期的抗炎效果尤為明顯，主要表現在增加毛細血管通透性，減少組織液的滲出和降低腫脹程度;艾葉油的炎症早期抗炎機理為通過抑制PGE2的生成和釋放、減少MDA的生成和抑制iNOS的活力實現。萬毅等通過構建金黃葡萄球菌感染和綠膿桿菌、大腸桿菌感染構建豚鼠陰證瘡瘍和陽證瘡瘍模型研究艾葉揮發油的抗陽證瘡瘍和陰證瘡瘍作用;結果表明，艾葉揮發油可減少病變部位的組織脫落壞死、促進創面肉芽組織生長、減少炎細胞浸潤，對陰證瘡瘍和陽證瘡瘍具有良好的治療作用。
1.2 艾葉油的抗過敏和免疫作用
蔣涵等研究發現，蘄艾揮發油可減輕2，4-二硝基氯苯誘導的遲發性過敏反應，具有良好的抗過敏作用。相關研究表明，艾葉油中成分2-萜品稀醇、葛縷醇可抑制大鼠被動面板過敏反應和5-羥色胺引起的面板血管滲透性增強。楊紅菊研究發現，艾葉揮發油對大鼠被動面板過敏反應***IgE介導的速髮型變態反應模型***及參與並加重速髮型變態反應疾病的Ⅲ型、Ⅳ型變態反應均有明顯的抑制作用。體內灌胃給藥可抑制小鼠單核吞噬功能、小鼠免疫器官脾臟和胸腺的生長及小鼠體內抗體溶血素的生成。體外實驗表明，艾葉油對Com-pound 48/80、鈣離子載體金黴素、抗原馬血清誘發的大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒均有一定程度的抑制作用，還能抑制大鼠腹腔肥大細胞膜上Ca2+ -Mg2+-ATPase和Mg2+-ATPase的活力，抑制Ca2+ 的轉運;結果提示，艾葉油不僅是過敏介質的阻釋劑，也是過敏介質的拮抗劑，在速髮型變態反應的主要環節作用明顯。
2 艾灸的抗炎免疫作用
孫思邈《千金方》記載，艾灸治療疔腫、火瘡、發背等感染性疾病。艾灸法種類繁多，常用的灸法主要有艾炷灸、艾條灸、溫鍼灸、溫灸器灸。其治療根本原理為通經脈、調氣血、以通為用，即其溫熱作用及艾的藥性作用綜合效應。臨床實踐證明，艾灸在改善情緒、增強免疫、促進代謝、延緩衰老及治療神經衰弱、焦慮、失眠、抑鬱、喘咳、感冒、炎症、疼痛、面板病等方面均具有明顯的效果。姜勁峰等認為，艾灸抗炎作用是其治療疾病的主要效應途徑，其溫通效應對炎性反應的功能障礙、氣血阻滯狀態具有針對性療效。艾灸療法可調節人體免疫功能，對免疫分子、免疫器官、免疫細胞、紅細胞免疫等具有調節作用。艾灸療法的抗炎免疫作用為其防治各類相關疾病提供了理論基礎。
2.1 艾灸的抗炎作用
艾灸對大鼠右後足拓與關節腫脹的急性炎症、大鼠棉球性肉芽腫的亞急性炎症和大鼠佐劑性關節炎***AA***慢性炎症均有明顯的抗炎、消腫作用，其中對中期、後期炎症的抗炎效果更為明顯，可有效預防或減輕AA 大鼠遲發性及全身多發性關節炎，明顯抑制炎性遞質TNF、IL-1、5-HT、組胺等的釋放，改善由炎症反應導致的自由基代謝紊亂情況，進而減輕由脂質過氧化導致的細胞毒性和功能受損狀態。艾灸治療可明顯減輕類風溼關節炎***RA***模型大鼠的關節腫脹程度，具有控制炎症的作用。進一步研究結果提示艾灸可能通過抑制中樞海馬MELIB受體，下調血清褪黑激素水平，促進抗炎因子IL-4分泌，調節Th1/Th2細胞因子平衡，抑制NF-B訊號轉導通路，發揮抗炎作用，阻止炎症發展。艾灸還可明顯改善實驗性RA 家兔全身狀況、膝關節腫脹、關節滑膜炎症病理變化，具有明確的抗炎消腫、抑制滑膜炎症作用。
劉密等研究艾灸治療應激性胃黏膜損傷大鼠效果發現，艾灸足三裡、中脘等穴位可使大鼠胃黏膜損傷指數明顯下降、血清促炎因子IL-1、TNF-含量降低，抗炎因子IL-10含量升高，減輕炎症反應。吳煥淦等研究發現，艾灸療法可有效降低潰瘍性結腸炎***UC***大鼠結腸IL-1及IGFI的表達，消除UC大鼠腸道炎症，且可起到防治腸纖維化、腸道癌變的作用。趙琛等研究發現，艾灸能改善潰瘍性結腸炎大鼠結腸病理情況，通過下調結腸中KGF-l、KGF-2和IL-6蛋白的表達，起到治癒的效果。
王芸等研究發現艾灸可有效改善盆腔炎後遺症大鼠區域性SIgA分泌不足、降低TNF-和IL-6的分泌，抑制區域性炎症反應，改善盆腔的區域性免疫功能。相關研究顯示，艾灸可起到延遲動脈粥樣硬化***AS***的作用，有效降低AS兔血清中促炎因子SAA、IL-6、TNF-的含量，提高抗炎因子IL-10的含量，促進AS兔主動脈內皮細胞PPAR的表達，抑制AS兔主動脈TLR4的表達。提示艾灸可通過調節炎症因子，啟用PPAR的蛋白表達，抑制TLR4活性，起到抗炎、抑制血管平滑肌增殖遷移，最終保護血管內皮細胞，延遲動脈粥樣硬化斑塊的作用。艾灸可降低腰神經根受壓大鼠模型區域性炎性因子含量;降低創傷性膝關節炎模型兔血清中的炎性因子含量，減輕關節軟骨損傷程度;預先艾灸能夠顯著降低腦缺血再灌注大鼠血清炎性細胞因子的含量，預防大鼠腦缺血再灌注過程中的炎性反應，保護神經元。
2.2 艾灸的免疫調節作用
周峰等在豚鼠結核桿菌感染後以艾炷灸治療，發現豚鼠腹腔滲出液中中性粒細胞吞噬細菌能力明顯增高，成熟巨噬細胞增多，吞噬作用增強。唐照亮等採用氫化可的鬆致小鼠免疫功能低下模型研究艾灸的免疫調節作用，發現艾灸可起到保護胸腺、脾臟等免疫器官，增強及改善機體的免疫功能，糾正自由基代謝的紊亂，調整神經遞質NE、5-HT、NO的失衡，促進內環境穩定。實驗結果提示，外周交感神經參與艾灸對免疫的調節，部分作用通過腎上腺皮質系統而發揮，通過神經-體液調節途徑，多環節、多靶點調節臟腑經絡，平衡陰陽，穩定機體內環境，從而起到免疫調節作用。羅玲通過D-半乳糖注射形成的亞急性衰老免疫低下模型和佐劑性關節炎免疫紊亂模型研究艾灸免疫調節作用的區域性作用機制，研究發現艾灸可糾正衰老低下的免疫狀態，可能與艾灸施術部位的MHC-Ⅱ、IL-2、CD80及波形蛋白的面板免疫啟用有關。艾灸可調整佐劑性關節炎模型紊亂的免疫功能，可能與下丘腦和穴位區域性的瘦素、瘦素受體的表達增強有關。艾灸對免疫調節的區域性作用可能與神經免疫網路有關，形成面板-神經免疫網路調節機制。
2.3 艾灸抗炎免疫臨床研究
從適應病譜分析發現，艾灸可有效治療多種炎性疾病，包括橋本甲狀腺炎、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、慢性非細菌性前列腺炎、慢性盆腔炎等。國家重點基礎研究發展計劃***973計劃***灸法作用的基本原理與應用規律研究專案研究表明，艾灸對炎症性腸病、淺表性胃炎、類風溼性關節炎、腰椎間盤突出症、高脂血症-動脈硬化具有良好的臨床療效。
艾瑞可研究發現，臨床上採用艾灸治療類風溼關節炎可改善類風溼關節炎患者的各項指標，提高患者的自身免疫功，增強體質，患者症狀呈漸進性的快速改善。嶽寶安等將354例類風溼關節炎患者隨機分為治療組與對照組各177例，治療組患者採用隔藥艾灸法治療，對照組患者給予中藥辨證治療;2個療程後，結果顯示：治療組患者痊癒96例，顯效58例，好轉14例，總有效率97.67%;對照組患者痊癒56例，顯效46例，好轉38例，總有效率81.40%。提示隔藥艾灸治療類風溼性關節炎療效確切。
胡國勝等對36例橋本氏甲狀腺炎患者採用艾灸治療，結果顯示，艾灸療法可明顯下降橋本氏甲狀腺炎患者外周血淋巴細胞OKT4+/OKT8+ 細胞比值和淋巴細胞分泌甲狀腺抗體TGA、MCA 的水平;研究認為，艾灸可能是通過調整T淋巴細胞亞群的比例關係來抑制B淋巴細胞產生抗甲狀腺抗體的水平，從而達到治療橋本氏甲狀腺炎的效果。施徵等[33]採用艾灸治療109例潰瘍性結腸炎***UC***患者，隨機分為隔藥灸組***n=61***與隔麩灸組***n=48***，6個療程後，結果顯示隔藥灸組患者痊癒32例，好轉24例，總有效率91.8%;隔麩灸組患者痊癒15例，好轉23例，總有效率79.17%，隔藥灸治療效果明顯優於隔麩灸治療。治療後，隔藥灸組患者結腸黏膜組織的IL-8、ICAM-1表達明顯降低，艾灸對UC的作用機理可能是通過抑制IL-8、ICAM-1的表達，從而達到消除炎症的目的。艾灸還可抑制炎性細胞因子的釋放，降低細胞的炎性應激，有效治療慢性疲勞綜合徵;顯著降低缺血性腦血管病患者的血清炎性細胞因子，有效降低複發率。
3 艾葉複方的臨床應用
曾金香等將112例急性乳腺炎患者隨機分為治療組與觀察組各56例，治療組患者採用艾葉、生薑製劑熱敷雙乳，對照組患者給予溫開水熱敷，均輔以按摩。1個療程後，治療組患者痊癒56例，總有效率為100.0%;對照組患者痊癒13例，好轉13例，無效4例，總有效率達43.6%。蔡志鋼等採用前炎靈栓劑***野菊花、野艾葉、蓮鬚等***直腸給藥治療慢性前列腺炎患者100例，治療1～2個療程後，患者痊癒61例，有效36例，無效3例，總有效率為97.0%。採用艾葉製成注射液同時給予保肝藥物治療慢性肝炎患者123例，其中遷延性肝炎患者39例，治癒28例，顯效6例，好轉5例;慢性肝炎患者46例，治癒21例，顯效19例，好轉6例;肝硬化患者15例，顯效3例，好轉4例，無效8例;總有效率為92.4%。採用艾絨卷薰燙感染部位治療鉤蚴皮炎患者106例，24h內癢感消失者77例，仍有癢感者28例，奇癢者1例;對照組患者50例未加治療，癢感持續時間短則3～4天，長則5～6天，少數皮炎進展為紅腫，水泡或因抓破而潰爛;治療組患者呼吸道症狀***氣急、咳嗽***發病率為1.88%，低於對照組的14.00%***P0.05***。採用艾葉複方***白及、桂枝、艾葉等***治療慢性非特異性潰瘍、結腸炎患者36例，3周全部治癒。
4 其他應用
迄今，陸續有艾葉其他活性成分被發現有顯著的抗炎免疫作用。如艾煙冷凝物可提高大鼠肺泡巨噬細胞NR8383的吞噬功能;艾葉多糖可促進小鼠T、B細胞的增殖，對小鼠細胞免疫和體液免疫均有調節作用;艾蒿的水溶性多糖N-乙醯基-D-葡糖胺***FAAP-02***可顯著抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長，延長其存活時間，提高其胸腺和脾臟指數，血清IL-2、IL-6、IL-12、TNF-水平和CD4+、CD8+ 脾T淋巴細胞數量，並能通過改善5-氟尿嘧啶***5-FU***誘導的免疫機能障礙達到協同抗腫瘤效果，說明其抗腫瘤活性可能是通過改善宿主的免疫應答實現。艾蒿的倍半萜二聚體化合物DSF-5能抑制小膠質細胞過度啟用後分泌的多種炎症介質PGE2、TNF-、iNOS、COX-2、IL-1、GM-CSF、MIP-1，並能顯著上調抗炎因子IL-10的表達。通過抑制AKT/IB/NF-B、JNK/P38MAPKs和JAK2/STAT 3訊號通路而起到抗炎作用。艾葉發酵物和水提物具有抗白色念珠菌的作用，可降低小鼠陰道白色念珠數，減輕陰道組織病理損傷，減輕炎症，對小鼠白色念珠菌性陰道炎可起到治癒的作用。
5 結語
艾葉應用歷史悠久，富含多種活性物質，藥源豐富，毒性低，價廉，藥效廣。但其相關的單體成分的生物活性、藥理毒理、藥效機制等方面的研究並不系統全面。關於艾葉的抗炎免疫作用方面的基本理論、臨床療效、作用機制及臨床安全性評價亦有待進一步深入研究，以促進艾葉在治療臨床各種炎性疾病、增強機體免疫功能的推廣和應用。