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　　中藥對大腸癌細胞週期影響的研究進度

　　上世紀90 年代，有學者提出腫瘤是一種與細胞週期調節紊亂相關的疾病，細胞的生長增殖依賴於細胞週期的執行，而決定細胞週期能否正常執行的關鍵在於精細的調控機制。細胞週期調控機制的核心是細胞週期蛋白***cyclin***、細胞週期蛋白依賴性激酶***cyclin dependent kinase，CDK***、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑***cyclin dependent kinase inhibitor，CKI***三者的相互作用，這三者共同參與了細胞週期調控，在維持細胞有序的增殖、分裂活動中具有極其重要的作用。在我國，中藥具有資源豐富、臨床應用歷史悠久、不良反應較少等優勢，是抗腫瘤藥物的重要來源。近年來，隨著中藥研究的不斷深入，越來越多具有抗腫瘤活性的中藥有效成分及複方被發現，展示了中藥抗腫瘤的廣闊前景。大腸癌作為最常見的消化系統惡性腫瘤之一，其發生發展與細胞週期調控因子表達的異常有著緊密的相關性。目前已有一些研究發現中藥有效成分可以調控大腸癌細胞週期相關基因和蛋白的表達，阻滯細胞週期，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞凋亡。本文對近年來大腸癌細胞週期及中藥對其影響的相關研究進行綜述。

　　1 大腸癌細胞週期失控機制

　　1.1 大腸癌與cyclin cyclin 在大多數惡性腫瘤中

　　都呈現表達異常，這種異常的表達會導致整個細胞週期調控失常，從而導致細胞異常生長，引起腫瘤的發生發展。目前已從哺乳動物細胞中分離出11 類主要cyclins，分別為A、B、C、D、E、F、H、K、L、T、Y，而在細胞生長週期中發揮主要作用的有cyclin A、cyclin B、cyclin D 和cyclin E 及其各亞型。每個細胞週期正常分為4 個時相，即G1 期、S 期、G2 期和M 期，G1 期是DNA 合成前期***cyclin D/CDK4，cyclinD/CDK6，cyclin E/CDK2***，S 期是DNA 合成期***cyclin E/CDK2，cyclin A/CDK2***，G2 期是DNA 合成後期，而細胞分裂則在M 期***cyclin A/CDK1，cyclin B/CDK1***。cyclin D1 蛋白作為細胞週期調節蛋白在G1 期起重要調節作用，其在大腸腺瘤、腺瘤惡變、大腸癌組織中均有不同程度的過度表達，但在正常大腸黏膜未見異常表達。cyclin D1 的過度表達會導致腸癌細胞異常增殖，通過對cyclin D1 表達的監測可判斷大腸癌治療效果及預後。cyclin A是一類在哺乳動物細胞S 期和G2/M 期兩個節點均起重要作用的蛋白，其過度表達會使S 期和G2/M期的細胞百分比增加，從而影響細胞週期的過程、促進細胞的增殖，進而導致大腸癌細胞的癌變。cyclin B1 的正常表達是保證細胞正常增殖和分化的必要條件，cyclin B1 的異常必將導致細胞週期紊亂，進而引起大腸癌的發生、發展。在大腸癌中，cyclin E 高表達預示著腫瘤惡性程度高、分化差，且其可作為反映大腸癌淋巴結轉移和遠端器官轉移的指標之一，對大腸癌的預後評估具有重要意義，據此可優化、制定治療方案。

　　1.2 大腸癌與CDK CDK 的主要生物學作用是調

　　控細胞週期，其與cyclin 結合形成活性複合物，通過磷酸化底物靶蛋白改變活性從而驅動細胞週期的正常執行。CDK 在細胞週期調控網路中處於中心地位，圍繞著CDK，cyclin 對其進行正性調控，CKI進行負性調控，CDK 的表達水平能直接影響細胞週期的長短，決定著細胞週期的程序。如果把細胞週期比作一種周而復始的運動，CDK 就如細胞週期的引擎，提供著主要的推力作用，cyclin 則似變速器決定著CDK 能否驅動細胞沿著細胞週期向前運轉，CKI 則似剎車能夠阻滯細胞週期進展。研究發現CDK4 活性變化與腫瘤細胞的分化有密切關係，CDK4 在較晚期伴有淋巴結轉移的大腸癌中呈過度表達，其陽性表達強度與細胞的分化程度成反比。CDK2 在大腸癌組織中呈高表達且其過度表達與腫瘤的分化程度、Dukes 分期有著密切的相關性。CDK1 在結直腸癌發生發展過程中起重要的調節作用，在不同分化程度的結直腸癌及癌旁組織中均存在過度表達現象。CDK6 則與大腸癌進展及侵襲有關，可作為判斷大腸癌預後的指標。

　　1.3 大腸癌與CKI CKI 可直接與CDK 或cyclin

　　CDK 複合物結合，阻斷其活性從而阻滯細胞週期的程序。根據CKI 結構和作用的不同，分為INK4 和CIP/KIP 兩大家族。INK4 家族包括p15、p16、p18 和p19 等，抑制CDK4 和CDK6 結合;CIP/KIP 家族包括p21、p27 和p57 等，是廣譜CDK 抑制劑。p16 蛋白表達下調在大腸癌發生和發展中起重要作用，可作為判斷大腸癌惡性程度的一個臨床指標。p27的表達降低可使腫瘤化療療效下降，轉移率增加，提高患者的死亡率，並在惡性腸癌高風險有關的疾病如潰瘍性結腸炎、腺瘤性息肉病綜合徵中扮演著相當重要的作用，可以作為腸癌發生發展的生物學標誌物。p21 表達呈陽性的大腸癌患者的3、5 年生存率較陰性者高，p21 與p53 蛋白聯合應用有助於大腸癌的預後判斷。

　　2 中藥對大腸癌細胞週期的影響

　　近年來，中藥在大腸癌的綜合治療中起著不可忽視的作用。隨著研究日益深入，中藥對大腸癌細胞週期的改變情況和各週期分子表達水平的影響已成為研究者關注的熱點。

　　2.1 中藥作用於大腸癌

　　細胞G0/G1 期3，3- 二吲哚甲烷***DIM***是由蕓薹屬的西蘭花花椰菜以及羽衣甘藍中的吲哚-3- 甲醇消化而來，可使腸癌HT- 29細胞G1 期、G2/M 百分比增加，S 期百分比減少，顯著降低Cdc2、CDK2 表達活性和cyclin B1、cyclin D1、CDK4 的蛋白水平，增加CDK 抑制基因p21 和p27 的蛋白水平。張緒慧等研究發現氧化苦蔘鹼誘導的SW620 細胞凋亡，可能是通過抑制p16/cyclin D1/CDK4 通路，使細胞阻滯於G1 期，從而使SW480 細胞無法完成修復，進而發揮抗腫瘤作用。大花旋覆花內酯***ABL***是旋覆花的主要有效成分，能夠通過抑制CDK4 和cyclin E 的表達、促進p21 表達而抑制HT-29 細胞增殖，使細胞週期阻滯於G0/G1期。周蘭貞等證實新藤黃酸可通過下調cyclinD1、cyclin E 的表達和上調p21、p27 的表達使HCT116 細胞阻滯在G0/G1 期，進而抑制HCT116細胞的增殖並誘導其凋亡。張龍江等研究發現人蔘皁苷Rgl 可能通過下調結腸癌組織中cyclin D1蛋白的表達使細胞週期抑制於G0/G1 期，進而特異性抑制腫瘤細胞的增殖。表沒食子兒茶素沒食子酸酯是綠茶多酚的主要成分，可誘導HT-29 細胞G1期阻滯，從而抑制細胞增殖，這種作用可能與下調cyclin D1 蛋白表達有關。劉娟娟研究證明雷公藤甲素可通過上調p21 表達、抑制cyclin A1 表達誘導細胞G1 期阻滯，從而抑制結腸癌HT29 細胞和SW480 細胞增殖。杜彥豔等實驗研究發現香加皮槓柳苷在體內外能夠明顯抑制cyclin D1 表達，抑制SW480 細胞增殖，發生G0/G1 期阻滯，誘導SW480細胞凋亡。吳葆華等研究證實桔梗皁苷D 能通過下調cyclin Dl、CDK6 的表達將結腸癌SW620 細胞阻滯於Gl 期從而抑制結腸癌細胞生長。張保靜等發現健脾清熱活血方可能通過下調Cyclin D1 表達干預SW480 細胞，使其阻滯於G1 期，誘導細胞凋亡，發揮防治結腸癌的作用。

　　2.2 中藥作用於大腸癌細胞S 期4，6，7- 三羥異

　　黃酮***6，7，4-THIF***是大豆甙元肝代謝的主要產物，能誘導結腸癌HCT-116 細胞阻滯在S 期和G2/M期，Western 印跡分析表明，6，7，4-THIF 能有效抑制CDK2 的表達，但不影響其他的G2/M 期調節蛋白如cyclin A，cyclin B1 和Cdk1 的表達。葛豔等研究發現18- 甘草次酸***GA***可使p16、p21、p27 蛋白水平上調，將HT29 細胞阻滯於G1/S 期，從而抑制HT29 細胞增殖。範慧珍等證實一定濃度範圍之內的青蒿琥酯能抑制SW620 細胞增殖，使其細胞週期發生G1/S 期阻滯，並上調p21、p27 的蛋白、mRNA水平。

　　2.3 中藥作用於大腸癌細胞G2/M 期

　　張麗研究發現苦豆鹼能通過降低HT29 細胞cyclin B1 和cyclin D1 的含量上調p53 和p21 的表達，達到細胞週期阻滯作用，使HT29 細胞阻滯在G2/M 期，抑制細胞增殖。李潤青等研究證明槲皮素對結腸癌SW480 細胞的增殖有一定的調節作用，高濃度槲皮素可下調cyclin B1 的蛋白表達，使SW480 細胞阻滯於G2/M 期，並誘導其調亡。

　　3 問題與展望

　　雖然中藥防治大腸癌機制的研究已取得較大進展，但仍存在一些問題：中藥單體的相關研究較多，而中藥複方研究較少;中藥與細胞週期特異性化療藥物協同治療大腸癌方面的研究較少，有待進一步研究;實驗研究多是針對體外培養的細胞，動物實驗較少，鮮有同時進行體內、外實驗，從更嚴謹角度出發的驗證實驗;中藥作用的機制主要集中在一些基因蛋白的表達層面，具體機制尚未完全揭示，且缺乏較為系統性的組學研究。相信隨著中藥抗腫瘤研究的不斷深入，中醫藥治療大腸癌一定會有更廣闊的前景。

　　中藥對結腸癌細胞P53 基因表達影響的研究進度

　　結腸癌是發生於消化道的常見惡性腫瘤，其發病率呈逐年攀升趨勢。結腸癌的發病機制複雜，目前關於結腸癌發病機理的研究重點集中於單基因、細胞因子及蛋白表達等方面。抑癌基因P53 與人類惡性腫瘤的發生密切相關，是當前結腸癌病理機制研究的熱點，對P53 基因的深入研究有利於探索結腸癌的分子生物學機理，併為結腸癌的診療提供理論指導。結腸癌的治療，目前仍以手術、放化療為主，其治療效果單一、不良反應較多。中醫中藥的應用不僅可以緩解西醫治療結腸癌所伴隨的不良反應，且能增強機體抗病能力，抑制腫瘤生長，改善病情。採取中西醫結合方法治療結腸癌，能夠減低毒副反應，提高患者對化療的耐受力，改善治療效果。本文就近幾年來關於中藥對結腸癌細胞P53 基因表達的影響研究做簡要綜述。

　　1 P53 與結腸癌

　　1.1 P53 基因結構及功能

　　人類P53 基因包含10 個內含子和11 個外顯子，位於人類的第17 號常染色體上***17p 13.1***，基因全長約16-20 kb，其編碼的P53 蛋白，相對分子量為53 kb，是與細胞分裂週期相關的含393 個氨基酸的核酸蛋白質。P53 基因分野生型***WTP53*** 和突變型***MTP53*** 兩型，正常細胞中的野生型P53基因表達的P53 蛋白不僅含量少，而且半衰期較短，臨床試驗通常難以檢測;突變型P53 基因表達的P53 蛋白半衰期相對較長，大多試驗中檢測到的P53 蛋白通常被認為是突變型P53 蛋白。P53 通過直接參與或間接調控的方式操縱靶基因，影響細胞週期，控制細胞生長、增殖，維持相關基因的表達，抑制細胞惡性增殖及癌變。抑癌基因WTP53 參與細胞的增殖、分化及DNA 損傷修復等諸多過程，其可通過抑制相關酶的活性阻礙細胞分裂，抑制其增殖。WTP53 能使損傷細胞阻滯於G1 期，使損傷DNA 得以及時修復，若修復過程難以順利完成，則損傷細胞被誘導發生程式性凋亡以防止其進一步惡性增殖。

　　1.2 P53 基因突變與結腸癌的關係

　　P53 基因在結腸癌中突變率極高，其第175、245、248、249、273 和282 位等6 個位點的突變率最高，約為總突變的75 %，與結腸癌相關的42 個點突變主要集中於第90 ～ 289 之間，其第170 ～ 280 為高變區。通過對下游靶基因的表達調控，影響細胞分化，促成腫瘤的發展。若基因由野生型轉變為突變型，原癌基因便得以啟用，成功表達相關產物[7]，最終導致結腸癌的發生;另外，突變型P53基因還能削弱野生型P53 基因對腫瘤細胞的抑制能力，促進結腸癌的發生。若WTP53 缺乏或突變為MTP53，將失去對損傷細胞的免疫監視功能，損傷細胞無法停留在G1 期進行DNA 修復，進一步惡性增殖。大量實驗證明，基因在結腸癌的發生中扮演著重要角色。馬鵬等提出，基因的異常表達是結腸癌癌前病變和異常增生的重要影響因素。李鐵靈等的實驗證明，基因的表達水平與淋巴轉移及遠處轉移具有相關性，P53 基因可作為結腸癌預後評估的參考因素。

　　1.3 P53 訊號通路對結腸癌的影響

　　P53 通過多種方式參與細胞分化、增殖，調控結腸癌的發病。Song 等提出，突變型P53 可能通過影響MRN-ATM 及TGF- 訊號轉導過程，促進腫瘤的發生。ARMSTRONG等在研究中發現，P53 能誘導NF-ҝB 的活化，誘導細胞死亡。GAVERT觀察分析得出，NF-ҝB 的活性異常是結直腸癌發生進展的主要事件。MDM2 作為另外一個重要的原癌基因，其能與抑癌基因P53 結合並抑制其介導的蛋白表達關酶的活性阻礙細胞分裂，抑制其增殖。WTP53 能使損傷細胞阻滯於G1 期，使損傷DNA 得以及時修復，若修復過程難以順利完成，則損傷細胞被誘導發生程式性凋亡以防止其進一步惡性增殖。P53 基因突變與結腸癌的關係P53 基因在結腸癌中突變率極高，其第175、245、248、249、273 和282 位等6 個位點的突變率最高，約為總突變的75 %，與結腸癌相關的42 個點突變主要集中於第90 ～ 289 之間，其第170 ～ 280 為高變區。P53 通過對下游靶基因的表達調控，影響細胞分化，促成腫瘤的發展。若P53 基因由野生型轉變為突變型，原癌基因便得以啟用，成功表達相關產物，最終導致結腸癌的發生;另外，突變型P53基因還能削弱野生型P53 基因對腫瘤細胞的抑制能力，促進結腸癌的發生。若WTP53 缺乏或突變為MTP53，將失去對損傷細胞的免疫監視功能，損傷細胞無法停留在G1 期進行DNA 修復，進一步惡性增殖。大量實驗證明，P53 基因在結腸癌的發生中扮演著重要角色。馬鵬等提出，P53 基因的異常表達是結腸癌癌前病變和異常增生的重要影響因素。李鐵靈等的實驗證明，P53 基因的表達水平與淋巴轉移及遠處轉移具有相關性，P53 基因可作為結腸癌預後評估的參考因素。

　　2 中醫對結腸癌的認識

　　2.1 結腸癌的病名及病因病機

　　中醫學從先秦時期便開始認識到結腸癌的發病，但並無關於結腸癌病名的專述，其對該病的論述散見於積聚、腸僻、髒毒等。脾胃虧虛，運化失司，痰溼內生，蘊久化熱，出現痰、溼、熱、瘀、毒阻滯腸腑。辨證以脾腎虧虛、氣血不足為本，痰、溼、瘀、熱、毒等為標，二者互為因果。

　　2.2 結腸癌的辯證及治療

　　結腸癌早期多為痰、溼、熱、毒、瘀阻，後期間雜脾腎虧虛、氣血不足等正氣虧虛之象，整個病程虛實夾雜。吳繼萍根據臨床表現將大腸癌分為脾虛溼毒、溼熱瘀毒、脾腎兩虛、氣血兩虛、肝腎陰虛等五個證型。早期治療應以清化溼熱、散瘀解毒為基本原則;病至晚期，正氣虧虛，邪實壅盛，主以補虛兼解毒行瘀。《醫宗必讀》提出分期論治，屢攻屢補，以平為期，分初、中、末三個階段辨證論治。尤傑等[20] 提出扶正治癌學術思想，認為腫瘤的發生多因正虛為本，邪實為標，陰陽偏衰，平衡失調。結腸癌的治療當扶正固本，補虛瀉實，溫陽益腎、健脾理氣，固護機體正氣。

　　3 中藥治療結腸癌對P53 表達的影響

　　3.1 中藥治療與結腸癌野生型P53 表達部分

　　傳統中藥有抗腫瘤，扶正氣、提高機體免疫力的功效，其應用於結腸癌的治療時，會影響腫瘤細胞的訊號轉導，野生型P53 基因的表達亦受到干擾。結腸癌的發病，是一個多因素的致病過程，近年來有諸多關於中藥運用於結腸癌干擾腫瘤細胞相關訊號分子表達的研究報道。張麗發現苦豆鹼***Aloperine，ALO*** 可使人結腸腺癌細胞株HT29 細胞阻滯在G2/M 期，通過抑制週期蛋白Cyclin B1 和CyclinD1、上調P53 和P21 的表達，從而抑制細胞增殖。陳彬彬[22]研究發現，黃連素能使野生型P53 表達上調。賀志雲[23] 用Western Blotting 檢測發現，和厚朴酚***HNK***能使hMLHl 缺陷型人結腸癌HCT116 細胞的P-P53 蛋白表達上調。羅強[24]研究薑黃素對人結腸癌SW620 細胞增殖的影響，結果提示P53 基因表達水平升高、Bcl-2 基因表達下調***P0.05***，薑黃素對SW620 細胞增殖的抑制效果明顯***P0.05***，且呈現劑量依賴性。此外，部分學者研究了中藥複方製劑對結腸癌細胞野生型P53 表達的影響。阮善明通過觀察含清熱解毒中藥小鼠血清對結腸癌CT-26 細胞蛋白Bax、P53、Caspase-3 等表達的影響，研究發現實驗組 Bax、P53、Caspase-3 蛋白的表達升高。於向洋研究複方木雞顆粒***木雞***對不同 P53 基因型的人結腸癌細胞的抑制作用，MTT 法檢測結果顯示，木雞能抑制不同 P53 基因型的人結腸癌細胞的生長。眾多研究結果表明，中藥上調野生型P53 表達，影響結腸癌細胞訊號的轉導，抑制結腸癌的發生發展。

　　3.2 中藥治療與結腸癌突變型P53 表達

　　一些研究者認為突變型P53 喪失原有的抑癌功能，機體免疫監視功能下降，損傷細胞難以及時修復，也難以發生細胞凋亡，導致受損細胞得以繼續存活，甚至發生無限性增殖。近年來，不少學者就中藥運用於結腸癌患者後，有關突變型P53 基因表達的變化進行了研究。彭燕在實驗中用不同濃度的氧化苦蔘鹼***Oxymatrine, OM***干預LOVO 細胞，採用熒光定量PCR 法檢測藥物對基因P53 表達的影響，結果發現P53 基因表達下調。範欽[研究九香蟲含藥血清對SW480細胞生長的影響，熒光定量PCR 及Western blot 結果顯示，九香蟲含藥血清可使突變型P53 基因、蛋白表達顯著降低，從而誘導人結腸癌細胞發生凋亡。

　　4 展望與不足

　　近年來對中藥有效單體抗結腸癌的研究報道越來越多，中藥因其多靶點、多環節和多途徑的抗腫瘤作用，且毒副作用小等獨特優勢，日漸成為臨床抗腫瘤藥物研究的熱點。隨著科學家們對腫瘤生物學機制的逐步認識，新的治療方法和治療手段不斷湧現，其治療趨向多手段的聯合治療。中藥在扶助正氣、提高機體免疫力的同時，還能減輕放、化療的副作用，提高生存質量。積極探索天然藥物單體成分對結腸癌的作用機制，對開發新的抗結腸癌藥物意義重大。隨著對腫瘤分子生物學機制研究的不斷深入，人們逐漸認識到DNA 遺傳資訊紊亂是惡性腫瘤發生的根源，原癌基因和抑癌基因在整個調控過程中扮演著重要角色。P53 基因的表達是影響結腸癌發病的重要因素，但任何一種腫瘤的發生都是眾多因素共同作用的結果，儘管目前已有不少研究證明，中藥可以通過對P53 基因表達的調控，抑制結腸癌的發生，但其具體機制仍有待進一步探索。