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中藥藥對發掘在鬥譜編排中的應用討論
中藥
用於存放各種飲片以供調劑配方使用的屜鬥需按一定的規律進行排列放置,這種排列方式稱之為鬥譜。因中藥飲片種類繁多,若鬥譜編排得當,則便於調劑操作,可提高調劑質量,減輕勞動強度,避免差錯事故,確保患者用藥的安全。中藥鬥譜編排規律須依據處方用藥的配伍規律和藥物的效能而設定,其中用藥的配伍規律應參考醫院的專科設定、醫師用藥習慣和特色等。藥對是指處方配伍中成對出現的藥物,合理的藥材配伍可起到減毒增效的作用。通過對中醫師常用藥對的發掘,有助於合理編排鬥譜,以提高工作質量與效率。目前,如何從處方中快捷地發現有效藥對,將其運用到鬥譜編排中,已成為優化調劑操作的重點和難點。
1 資料
研究資料來自於20112013 年北京醫院中醫科病房治療痺證的中草藥處方,共108 首,涉及藥物140 種。所有處方上均有痺證診斷,由本院中藥房調劑。未設排除標準。
2 方法
將108 首處方中的藥味錄入計算機,對每味藥的使用頻次進行統計; 按使用頻次的多少。將所有藥物排序,並篩選出使用頻次較多的藥物; 在使用頻次較多的藥物中,判斷可能存在的藥對。所有資料應用SPSS13. 0 統計軟體進行分析。應用描述性分析、配對卡方檢驗等統計方法對資料進行統計。
3 結果
3. 1 108 首處方中常用藥物頻次分佈
每首用藥處方最多27 味,最少10 味,平均20. 6 味。按每味藥出現頻次由多到少排列,前21味藥物分別為: 桂枝91 次*** 84. 3%*** 、桑枝88 次*** 81. 5%*** 、獨活70 次*** 64. 8%*** 、白芍66 次*** 61. 1%*** 、羌活61 次*** 56. 5%*** 、赤芍60 次*** 55. 6%*** 、知母55 次*** 50. 9%*** 、骨碎補52 次*** 48. 1%*** 、續斷50 次*** 46. 3%*** 、杜仲48 次*** 44. 4%*** 、防風45 次*** 41. 7%*** 、牛膝42 次*** 38. 9%*** 、補骨脂41 次*** 38. 0%*** 、穿山甲40 次*** 37. 0%*** 、伸筋草38 次*** 35. 2%*** 、炙麻黃33 次*** 30. 6%*** 、片薑黃29 次*** 26. 9%*** 、殭蠶27 次*** 25. 0%*** 、白朮25 次*** 23. 1%*** 、薏苡仁22 次*** 20. 4%*** 、秦艽20 次*** 18. 5%*** 。3. 2 108 首處方中常用藥對運用配對卡方檢驗分別對以上21 味中藥進行兩兩分析。若兩藥同時出現且同時不出現,則P值 0. 05。P 值 0. 05 藥對如下: 桂枝-桑枝P 值= 0. 063、桂枝-獨活P 值= 0. 089、桑枝-獨活P 值= 0. 055、桑枝-白芍P 值= 0. 051、獨活-羌活P 值= 0. 093、白芍-赤芍P 值= 0. 110、白芍-知母P 值= 0. 063、赤芍-知母P 值= 0. 058、續斷-杜仲P 值= 0. 121、杜仲-牛膝P 值= 0. 156、防風-伸筋草P值= 0. 066、牛膝-補骨脂P 值= 0. 092、伸筋草-片薑黃P 值= 0. 083、白朮-薏苡仁P 值= 0. 054、薏苡仁-秦艽P 值= 0. 055。
3. 3 改進編配藥斗方法
根據分析結果將常用藥對重新編配藥鬥,使其位置相鄰,便於拿取和補充,同時將飲片名稱按2010 版、2011 版《藥典》標準名稱進行規範,並將其錄入機打處方系統,便於醫師在列印湯劑處方時選擇飲片名稱。
4 討論
鬥譜的編排對於實施醫院藥房標準化建設,提高中藥調配質量和速度,減少差錯率,減輕藥房工作人員的勞動強度,均能發揮一定的作用。傳統的鬥譜編排方法是依據藥物的日常消耗量、中藥質地、藥物的性味功用等進行編排,並避免將形態相似藥物、相反相畏藥物等放置在同一藥屜內,以免發生混淆。但在實際工作中,藥房還應根據醫院用藥特點,對鬥譜進行適當的調整,以提高工作效率。
藥對思想是歷代醫家用藥經驗的重要思想。東漢張仲景的《傷寒雜病論》擅用對藥組方,形成經典方劑供後輩學習和使用; 現代名醫施今墨在對藥使用方面具有豐富的經驗。很多醫家在臨床處方中潛移默化地運用藥對治療疾病,經過對配對藥物的總結與提煉,使方劑更加簡潔,有利於醫師記憶; 而利用醫師常用藥對合理安排鬥譜,又可提高調配效率。其次,通過對處方中藥物使用的描述性分析,可以得知醫師治療某種病證的習慣用藥,對醫師臨床習慣用藥進行分析,對鬥譜編排具有一定的指導意義。如桂枝使用率很高,故應放置在易取位置; 相反,某些不常用藥物可以放置稍遠的位置。
筆者通過對21 種藥物的配對卡方檢驗,發現P 值 0. 05 的藥物在使用時具有成對出現的特徵。如赤芍-白芍,經配對卡方檢驗後P 值 0. 05,說明此兩藥有同時被使用或同時不被使用的關係,符合成對出現的特徵,二者是藥對關係的可能性大。對於經常配對出現的藥物,醫生在處方時往往會相鄰書寫,將此藥對放置在相近的或同一個屜鬥將中更加方便調配。從分析結果可以看出,幾個藥對中同時出現了同一味藥物,那麼與這味藥同時為藥對關係的藥物則可以放在相近的位置。如桂枝與桑枝可稱藥對,而桑枝與白芍也存在藥對關係,那麼桂枝與白芍儘管不是藥對關係,但通過桑枝聯絡,會存在同時出現的可能性,故二藥可存放在位置相近的屜鬥中。
筆者建議,在不同醫療單位具有各自的重點學科和專科,可以結合本單位臨床用藥特點和診療特色,利用統計學方法進行分析,找出臨床常用藥對,並對藥鬥譜給予適當的調整,對提高湯劑調配速度及質量有一定的實際意義。
中藥解熱鎮痛抗炎作用機制研究進度
解熱鎮痛抗炎藥與人類生活密切相關,是全世界處方量最大的藥物之一。但其不合理使用以及不良反應已經成為不容忽視的問題,常見的有胃腸道、心血管以及中樞神經等系統以及肝腎等器官的損害。在美國,每年約有20萬例患者由於非甾體類抗炎藥引起併發症,死亡率10%。尋找副作用少且療效較好的解熱鎮痛抗炎藥刻不容緩。中藥辛涼解表祛風除溼淸熱解毒等作用與現代醫學的解熱、鎮痛、抗炎觀念密切相關,因此,探尋解熱鎮痛抗炎類中藥及其活性成分已成為當前解熱鎮痛抗炎研究新的切入點。且中藥、天然藥已越來越凸顯其藥效良好、無成癮性、不良反應少及資源豐富等優勢,逐漸引起人們的重視。近年來,中醫藥領域發展迅速,解熱鎮痛抗炎類中藥的藥效學及相關作用機制得到了廣泛而深入的研究,為臨床開發應用新型解熱鎮痛抗炎藥奠定了堅實的基礎。現就近年來解熱鎮痛抗炎中藥的研究進展綜述如下:
1 中藥解熱作用機制
1. 1 抑制內生致熱原產生內毒
素等各種致熱因子進入機體產生和釋放內生致熱原,從而使機體發熱。白細胞致熱原*** Lp*** 、干擾素*** IFN*** 、腫瘤壞死因子*** TNF*** 、巨噬細胞炎症蛋白- 1 *** MIP - 1*** 是五種具有致熱性的細胞因子。劉建東等採用內毒素致大鼠發熱模型考察了赤雹果總有機酸的解熱作用,結果表明赤雹果可抑制血清中腫瘤壞死因子- *** TNF - *** 、白介素- 1*** IL - 1*** 及腦脊液中前列腺素E2*** PGE2*** 等致熱因子的產生或釋放。田連起等研究表明大青龍湯及其藥效物質部位組方的解熱作用是降低外周血清中致熱因子TNF - 、IL - 1 含量與降低中樞下丘腦組織中的環腺苷酸*** cAMP*** ,提高下丘腦組織中的鈣離子協同發揮解熱作用。劉君財等通過內毒素致家兔發熱模型研究了黃連解毒湯的解熱作用,實驗結果證實了黃連解毒湯通過降低發熱家兔血清及下丘腦中IL -l、TNF - 的濃度,從而發揮其解熱作用。李倩楠等研究顯示黃芩苷顯著地抑制了酵母致大鼠發熱的體溫,其機制可能首先通過抑制TNF - 和IL - 1 的產生或釋放,繼而再引起白介素- 6*** IL - 6***的改變,通過抑制3 種致熱因子的釋放來實現其解熱作用。張美玉等研究發現魚腥草注射液通過抑制致熱因子的釋放實現其解熱作用。
1. 2 降低下丘腦中cAMP 及升高
精氨加壓素*** AVP*** 含量cAMP為下丘腦中的發熱介質,AVP 為下__丘腦中的解熱介質。唐陸平等研究顯示熱毒寧注射液高劑量組能顯著地降低發熱大鼠體溫的升高,並且能夠降低發熱大鼠下丘腦中cAMP 含量。範媛等研究結果表明黃芪高、低劑量組通過降低大鼠下丘腦中cAMP、PGE2、 - 內啡肽的含量實現對大鼠體溫調節中樞的調節作用。徐志勇等發現穿心蓮軟膠囊解熱作用與影響中樞發熱介質*** 或遞質*** 5 - 羥色胺*** 5 - HT*** 和cAMP 有關。李東等研究結果顯示注射用清開靈凍乾粉有效的降低了內毒素及2,4 - 二硝基苯酚導致的發熱動物的體溫,且其解熱作用與大鼠下丘腦IL - l 及cAMP 的含量的變化有關。退熱止痛散、丁香酚等均被研究證明具有較好的解熱作用且其解熱作用與下丘腦中cAMP降低及垂體AVP 含量升高有關。
1. 3 抑制PGE2的合成
PGE2是最重要的中樞發熱介質之一,中樞內的PGE2主要來源於腦血管內皮細胞及其周圍的巨噬細胞,並以旁分泌形式作用於下丘腦溫度敏感神經元的PGE2受體。楊忻等研究發現黃芩苷和黃芩素的配比物降低了下丘腦和外周血中PGE2水平,且發熱時下丘腦中PGE2含量的升高可能與環氧合酶- 1*** cox- 1*** 和環氧合酶- 2*** cox - 2*** 的含量增高有關。楊金蓉等發現川芎揮發油的解熱作用與抑制PGE2的產生使中樞體溫調定點下調有關。劉陽等發現丁香酚的解熱作用與弓狀核區腦組織中PGE2和cAMP 含量的變化存在一定的量效關係。
1. 4 中藥解熱的其它機制中藥
解熱機制複雜,金銀花逆轉IL- l 引起的溫度敏感神經元放電頻率的改變,而具有解熱作用。銀花與連翹配伍通過降低血清中一氧化氮*** NO*** 含量實現對發熱大鼠的抑制作用,證實了銀花與連翹配伍具有較好的解熱作用。古臣君等研究結果表明黃連注射液解熱作用與抑制下丘腦一氧化氮合成酶*** iNOS*** mRNA 表達和降低iNOS 活性,減少NO 含量,從而減少NO 對體溫調節中樞的影響有關。國外較多的文獻也報道了中藥的解熱作用。P. K. Jena 等研究了菝葜縐面草不同部位提取物的解熱作用,結果發現石油醚部位提取物對乾酵母致熱大鼠具有較好的解熱作用。貓須草、麻黃石膏複方、脫絨委陵菜等均對乾酵母致大鼠發熱有較好的抑制作用。但菝葜縐面草、貓須草等的解熱機制仍不清楚,有待進行深入探討和研究。
2 中藥鎮痛作用機制
2. 1 與阿片受體相關阿片受體
廣泛分佈於神經系統,阿片類作用於受體後,引起膜電位超極化,使神經遞質釋放減少,從而阻斷神經衝動的傳遞而產生鎮痛效應。王春梅等研究結果表明白芷香豆素鎮痛作用機制與阿片受體和腦內單胺類神經遞質相關,此外,與抑制NO 的合成也有一定的關係。楊宇等研究結果表明梔子苷具有明顯的鎮痛作用,且通過鎮激動阿片受體及抑制NO 的合成和釋放來發揮其鎮痛作用。
2. 2 抑制腎上腺素、PGE2、NO 的合成
飛龍掌血具有顯著的鎮痛作用,且可能是通過增加血清及腦組織中的 - 內啡肽*** - EP*** ,降低PGE2、NO 的含量實現鎮痛作用。張蓓蓓等研究表明滁菊總黃酮的鎮痛作用與促進血清和腦組織中NO 的釋放,抑制PGE2的生成有關。川西獐牙菜乙醇提取物可顯著降低小鼠扭體次數,作用機制與血清中PGE2和NO 含量的降低有關。馬毅敏等考察了板藍根不同提取部位的鎮痛作用,結果表明板藍根70% 乙醇提取部位的鎮痛作用可能與對炎性因子PGE2及TNF - 的抑制有關。馬錢子鹼可能通過腎上腺素能受體、L - 精氨酸- NO 通路實現鎮痛作用。川芎、獨一味總環烯醚萜、飛機草、白芍等的鎮痛作用通過抑制PGE2、NO 的合成與釋放實現。
2. 3 中藥鎮痛其他作用機制
王婷等研究結果表明吳茱萸提取物鎮痛作用可能是通過耗竭並阻斷降鈣素基因相關肽傳導並協同抗炎作用實現的。氧化槐果鹼的鎮痛作用涉及中樞和外周,作用機制可能與氧化槐果鹼增加大腦皮層及海馬 - 氨基丁酸A 型受體*** GABAA受體*** 的表達增高有關。梓醇通過抑制核轉錄因子kappa B*** NF - B B*** 相關訊號轉導途徑,及IL - 1、IL - 6 和TNF- 等炎症因子的釋放,從而緩解了神經病理性疼痛。
3 中藥抗炎作用機制
3. 1 調節下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質軸*** HPA 軸*** 中藥抗炎機制複雜,一些中藥通過調節HPA 軸增加內源性皮質醇的分泌而實現其抗炎作用。這類中藥稱為HPA依賴抗炎藥物。汪元等探究了佐劑性關節炎大鼠HPA 軸的功能變化及中藥干預機制,結果發現健脾化溼通絡方藥降低了血清中促腎上腺皮質激素*** ACTH*** 及皮質酮*** CORT*** 的含量及大腦皮質中糖皮質激素受體*** GR*** mRNA 的表達,增加了下丘腦中促腎上腺皮質激素釋放激素*** CRH*** mRNA 的表達,緩解了佐劑性關節炎大鼠HPA軸功能紊亂,從而發揮其抗炎效果。七味通痺口服液通過垂體-腎上腺軸發揮其抗炎作用,影響免疫系統的抑制炎症增殖相來治療類風溼性關節炎。芍藥甘草湯通過影響HPA 軸緩解了巴豆油致小鼠耳腫脹及角叉菜膠致大鼠足腫脹。金錢白花蛇顯著地緩解了去除腎上腺的大鼠的足腫脹,表明金錢白花蛇的抗炎作用與垂體- 腎上腺皮質系統有關。
3. 2 影響花生四烯代謝
3. 2. 1 影響PGE2
PGE2是一種炎性介質,對多種病理過程的產生、發展都有一定的影響,也是重要的免疫調節物質。滁菊總黃酮、廣藿香葉揮發油、黃芩提取物、紫蘇葉揮發油等均通過干擾PGE2的合成實現其抗炎作用。
3. 2. 2 影響環氧化酶*** COX*** 活性
環氧化酶又稱前列腺素內過氧化合成酶,為一種膜結合蛋白,是機體催化花生四烯酸轉變為前列腺素的限速酶。COX - 1、COX- 2、COX - 3 為COX 的三種異構體,與人類疾病的產生和發展有密切的聯絡。COX - 2 是限速酶,粗根蕁麻水提物通過抑制COX - 2mRNA 的表達,從而抑制PGE2的合成,達到其對類風溼性關節炎的治療作用。楊曉露等研究表明甘草總黃酮通過抑制COX - 2基因和蛋白的表達而發揮其抗炎作用。李開瑩等研究結果表明多枝霧水葛中木脂素類成分的抗炎作用通過抑制COX - 2 和TNF- mRNA 的表達而抑制PGE2和TNF - 釋放來實現。
3. 3. 3 抑制組胺、5 - 羥色胺
組胺、5 - 羥色胺是參與炎症、過敏等病理過程的一種生理活性物質,能擴張血管升高小靜脈的通透性。白鮮皮、鵝不食草揮發油、金銀花提取物的抗炎作用均與抑制組胺、5 - 羥色胺等炎症因子的合成與釋放有關。
3. 3. 4 抑制白三烯B4 *** LTB4***
花生四烯酸在代謝中產生前列腺素*** PGE*** 和白三烯*** LT*** 、血栓素A2*** TXA2*** 等炎性介質。LTB4使白細胞活化並聚集,與炎症反應有著密切的關係。王瑋等研究表明黃芩莖葉總黃酮通過影響LTB4的合成發揮抗炎作用。牛磺鵝去氧膽酸通過降低大鼠血清中LTB4和NO 的含量而顯著地緩解了佐劑性關節炎大鼠的腫脹度。
3. 3. 5 抑制血栓素A2*** TXA2***
TXA2 能收縮血管、促進血小板啟用和聚集,是一種重要的炎症介質。薑黃素是薑黃發揮藥理活性的主要成分,具有較好的抗炎作用,在體內和體外均較好地抑制了血小板聚集和血栓的形成。川芎嗪作為川芎的有效成分,顯著地抑制了TXA2 等炎症介質的釋放,從而緩解了哮喘並提高了機體免疫力。
3. 4 免疫調節與抑制白細胞趨化,移動和活化
3. 4. 1 細胞因子
細胞因子是指由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白質。包括TNF - 、IL - 1、白介素8 *** IL -8*** 、趨化因子、生長因子等。參蛇洗劑的抗炎作用可能與影響炎症部位的TNF - 、干擾素- *** IFN- *** 、IL - 1、IL - 4 和趨化因子CCL27 等炎症介質的含量有關。魚腥草的抗炎作用與抑制炎症因子TNF - 、IL - l、IL - 10等的釋放有關。堅龍膽、王不留行、銀花泌炎靈片均具有較好的抗炎作用,且其作用與抑制炎症因子的釋放有關。
3. 4. 2 第二信使第二信使包括
環磷腺苷*** cAMP *** 、環磷鳥苷*** cGMP*** 、三磷酸肌醇*** IP3*** 、鈣離子*** Ca2 + *** 等,其對炎症的控制有重要的作用。環磷酸腺苷通過影響自由基的釋放,進一步影響抗炎作用。Ca2 + 通過影響酶的活性,調節細胞因子和炎性介質的mRNA水平,進而調控炎症過程。張樂之等研究結果表明,粉防己鹼的抗炎機制可能與降低細胞內Ca2 +濃度及抑制PDE 活性、cAMP 降解有關。紅毛五加總甙可通過增加炎症細胞內cAMP 含量發揮其抗炎活性。
3. 4. 3 核因子核因子是中藥抗
炎機制研究的新方向,現在主要研究的核因子包括NF - B、T 細胞特異性活化子*** GATA3*** 和活化T細胞核因子*** NFAT*** 。NF - B 主要涉及機體防禦反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程中的資訊傳遞。玉米鬚廣泛地應用於治療水腫、膀胱炎、痛風等,研究顯示,玉米鬚通過啟用NF - B 減少了TNF -,IL - 1,VEGF - ,IL - 17A等炎症因子的釋放,抑制了粘附因子及一氧化氮合酶,表明玉米鬚的抗炎機制涉及到氧化應激。王芳等研究表明紫菀酮的抗炎作用與抑制NF - B 訊號通路的啟用、降低iNOS 蛋白的表達有關。紅活麻對類風溼關節炎的治療作用主要通過抑制樹突狀細胞DC 和T細胞中T - bet 表達,促進GATA -3 表達,進而導致體內細胞因子Th1 /Th2 失衡實現。乙醯葛根素可抑制NF - kB 的蛋白表達及轉位,從而發揮其抗炎作用。
3. 4. 4 粘附因子
炎症發生時,白細胞與血管內皮細胞粘附,因此,粘附因子也是一種關鍵的促炎反應細胞因子。沈鷹等考察了中藥燻蒸的抗炎機制,結果表明中藥薰Ⅰ方燻蒸通過抑制炎性細胞因子IL - 1、TNF - 和細胞間黏附分子- 1*** ICAM - 1*** 的釋放從而發揮其對佐劑性關節炎的作用。
3. 5 抑制氧自由基*** OFR***
OFR是炎症的關鍵機制之一,超氧化物歧化酶*** SOD*** 作為生物體內超氧離子自由基的清除劑,具有良好的抗氧化、抗炎症的功效,丙二醛*** MDA*** 是脂質過氧化的產物,也是OFR 作用的關鍵。王炎焱等研究結果表明,紅曲通過抑制炎性因子的滲出,降低C 反應蛋白含量及消除自由基、抑制脂質過氧化發揮其抗炎作用。白背葉根提取物、白芍配伍桂枝、竹節參總皁苷等中藥的抗炎作用均與抑制脂質過氧化反應及減少炎症部位自由基有關
4 小結
中藥成分複雜,種類繁多,作用機理相對而言也較為複雜。近年來,雖然對解熱鎮痛抗炎中藥進行了較多的研究,但大多數研究並未深入研究其作用機制,或對機制的研究較淺。因此,需要對解熱鎮痛抗炎中藥從多個角度全面的深入的研究其作用機理,瞭解其作用過程,尋找新的作用靶點,推動解熱鎮痛抗炎中藥的開發與應用,解決非甾體抗炎藥副作用大的難題。