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　　馬錢子減毒增效研究進度

　　馬錢子，又名番木鱉，是馬錢科植物馬錢Strychnos nux-vomica L. 的乾燥成熟種子。關於馬錢子的最早藥用見於《本草綱目》，其言：傷寒熱病，咽喉痺痛，消痞塊。馬錢子味苦、性寒，有大毒，具有通絡止痛、散結消腫之效，主要用於跌打損傷、風溼頑痺、麻木癱瘓、癰疽腫痛等。現代研究表明馬錢子的主要有效成分為生物鹼，含量約1.5%~5%，其中主要是士的寧***strychnine***，約佔總生物鹼的35%~50%，其次為馬錢子鹼***brucine***，還含少量的異番木鱉鹼、異馬錢子鹼、番木鱉鹼N- 氧化物、馬錢子鹼N- 氧化物等。

　　1 馬錢子的毒理學特性

　　馬錢子有大毒，口服馬錢子生藥7 g可致死，中毒潛伏期30~180 min。目前大部分學者認為主要毒性成分是士的寧和馬錢子鹼。士的寧和馬錢子鹼的半數致死量 LD50***小鼠***分別為 3.27、233 mgkg-1***灌胃***和 1.53、69 mgkg-1***腹腔注射***。士的寧最小致死量：成人口服0.03~0.1 g，小兒5 mg也可致死。當馬錢子鹼和士的寧達到中毒劑量時，會出現超抑制現象，脊髓反射性興奮明顯亢進，橫紋肌、平滑肌和心肌張力增強，出現強制性痙攣，心律失常、竇性心動過速，感覺器官十分敏感，最後因過度興奮及缺氧而麻痺致死[3]。士的寧還能阻礙膽鹼酯酶對乙醯膽鹼的破壞，從而增強腸蠕動，導致腹痛腹瀉。馬錢子鹼和士的寧極大劑量時均有箭毒樣作用。韓進軍指出馬錢子會導致腎小管上皮因缺血、缺氧而壞死，造成急性腎功能衰竭和尿毒症。

　　2 減毒增效方法

　　現代藥理研究證明，馬錢子鹼的療效僅為士的寧的1/40，而毒性比士的寧大20 倍，炮製後馬錢子鹼和士的寧醚鍵斷裂開環，毒性大而療效較低的馬錢子鹼被大量破壞，而士的寧被部分破壞，轉化生成了馬錢子氮氧化物、士的寧氮氧化物***其毒性僅為馬錢子鹼和士的寧1/5 和1/10***，以及少量異士的寧和異馬錢子鹼，不僅減輕藥物毒性而且保留了藥理活性。為了保證馬錢子臨床應用的安全有效，針對其關於其減毒增效主要集中在規範炮製、合理配伍、劑型改革等方面。筆者就此作出以下綜述。

　　2.1 炮製

　　馬錢子的炮製方法較多，如砂燙、油炸、甘草制、醋泡、醋炙、尿泡等，現代方法以砂燙法、油炸為主，另有烘焙法、爆壓法、微波法等。

　　2.1.1 砂燙法

　　溫度在240~260 ℃左右，炒至出現連續爆破聲，呈黃棕色並鼓起即可，該法直接、簡單、方便。砂燙法是2010 版藥典中規定的炮製方法，應用最為廣泛。佔永良研究了不同溫度下砂燙馬錢子中生物鹼含量的變化，最終確定240 ℃，時間3 min 炮製工藝時士的寧含量變化不大，而主要毒性成分馬錢子鹼下降較多。徐穎等採用正交試驗法優選馬錢子的炮製工藝，結果表明選用中砂，砂料比7∶1，溫度***1905***℃，炒制4 min為佳。實驗證明，砂燙過程中溫度高低、火力大小、加熱時間對士的寧含量影響較大，240 ℃ 3 min 1.84%、250℃ 3 min1.51%、260 ℃ 3 min 1.20%、270 ℃ 3 min 1.03%、270 ℃ 4 min 0.78%。溫度相差10 ℃或時間多1 min士的寧含量可減少20%~30%，可見炮製品含量不穩定。另外炮製時常通過爆裂聲和豆香氣等判斷，對操作者經驗要求較高，勞動強度高，近年來有人研究了其他方法代替砂燙法。

　　2.1.2 油炸法

　　取市售麻油，倒入鐵鍋中加熱至 235 ℃左右***以 400 ℃的溫度計距鍋底3 mm處測定***，投入馬錢子炸至老黃色***約3 min***，取出，瀝盡油，晾乾即得。蔣以號等測定了不同炮製品水煎出物中士的寧和馬錢子鹼的含量，其中油炸品和砂燙品為高，油炸品最高，可能是由於油炸和砂燙過程中破壞了馬錢子種皮使其質地疏鬆，使生物鹼易於溶出。

　　2.1.3 烘烤法

　　烘烤法代替砂燙法炮製馬錢子，140~160 ℃間烘烤 60 min。龔飛鵬等測定了砂燙品和烘烤品中士的寧和馬錢子鹼的含量，結果溫度為200 ℃，烘烤30 min 條件下，士的寧和馬錢子鹼含量與砂燙品含量相當。朱磊等採用正交試驗方法考察烘焙溫度、時間進行優選，180 ℃、40 min條件下馬錢子鹼、士的寧的含量最高，損失最少。屈豔格等優選了烘烤法的條件加熱為215 ℃烘烤 15 min，通過指紋圖譜比較得知烘烤法與砂燙法炮製馬錢子得到的炮製品中化學成分及含量極其接近。與砂燙法相比，烘烤法受熱均勻，溫度易掌控，士的寧含量變化緩慢，使得炮製品質量更加穩定，且烘烤法勞動強度低，節約成本等優勢對大、小生產規模均有很好適應性，可以說烘烤法代替砂燙法具有一定可行性。

　　2.1.4 爆壓法

　　丁建江等對爆米花機進行改裝，在壓力1.5個大氣壓，加熱約5 min後快速減壓爆出，與砂燙法進行比較發現，爆壓法炮製馬錢子士的寧的含量穩定在1.40%~1.49%，平均值為1.44%0.05%，且低於砂燙法含量1.22%~2.17%，平均值1.85%0.63%，提高了馬錢子的臨床用藥安全性。瞿群威等[14] 通過正交設計對爆壓法炮製馬錢子的工藝進行了優化，實驗表明壓力152 kPa，加熱時間為5 min條件下，馬錢子炮製品的士的寧含量適宜。沈玉傑提取了馬錢子生品、爆壓品、砂燙品中總生物鹼並測定含量，並通過小白鼠灌胃給藥測定爆壓品和生品的LD50，結果表明炮製後總生物鹼含量與生品比較仍達92%~95.6%，而爆壓品的急性毒性下降38.3%，表明爆壓法既能降低馬錢子毒性又能保證其效價。丁宗華等[16] 比較了爆壓法、砂燙法及烘烤法發現三種炮製方法對馬錢子中生物鹼主要成分含量分佈影響差異不大。砂燙法受火候、溫度、加熱時間影響較大，對操作者的經驗要求高，而爆壓法操作簡單，加工週期短，受經驗影響少，較砂燙法和烘烤法工作效率更高。

　　2.1.5 發酵法

　　現代發酵技術由傳統發酵與現代生物技術相結合，一方面能保護中藥活性中心免遭破壞，另一方面通過對中藥毒性成分結構修飾以產生新成分，這是中藥炮製的一個嶄新的途徑。潘揚等運用雙向固體發酵技術，以馬錢子為藥性基質，選用20多種真菌進行固體發酵，得到不同的藥性菌質，用HPLC法測得其中馬錢子鹼、士的寧含量顯著下降，而氮氧化物含量增加。劉亮鏡等利用硃紅栓菌發酵馬錢子，通過急性毒性實驗及鎮痛抗炎實驗，發酵後LD50 上升率為29.7，毒性下降，而鎮痛抗炎作用無明顯影響。劉學湘等優化紅栓菌液體發酵馬錢子的培養條件，並測定了馬錢子鹼和士的寧的含量變化，結果發酵液中馬錢子鹼和士的寧總量降低8.74%，且馬錢子氮氧化物、士的寧氮氧化物含量增加。表明紅栓菌液體發酵馬錢子可以降低馬錢子毒性成分含量，達到降毒目的。潘自皓等通過優化轉化工藝，使短刺小克銀漢黴對馬錢子鹼硫酸鹽和士的寧硝酸鹽轉化率分別提高了約17%、22%，說明短刺小克銀漢黴微生物轉化體系可用於馬錢子減毒。

　　2.2 中藥配伍使用

　　中藥配伍使用是中藥用於治療的應用形式，藥物通過配合相互作用，可減輕毒性，增強療效，是毒***材應用的重要方法之一。

　　2.2.1 配伍甘草

　　閆靜等研究了馬錢子配伍甘草前後生物鹼成分的變化，發現士的寧含量比生品下降31.65%，較為顯著，而馬錢子鹼下降16.5%。唐進法測定了馬錢子與不同配比甘草配伍前後煎液中馬錢子鹼和士的寧含量，結果配伍後含量較單煎均有下降。婁玉鈐等通過急性毒性實驗測定了馬錢子配伍甘草後的LD50 比馬錢子單煎均有提高，表明配伍不同比例甘草後均能降低馬錢子毒性，且與配伍中甘草含量成正比。邢盼盼[25] 用馬錢子鹼與甘草次酸、甘草苷配伍，發現甘草解馬錢子之毒是由於甘草苷對馬錢子鹼導致CYP450酶異常變化的拮抗作用和甘草次酸抑制CYPZEI和CYPIAZ的活性，一定程度上闡明瞭甘草降低馬錢子毒性的機制。

　　2.2.2 配伍生地黃、熟地黃

　　樑曉東等研究發現，馬錢子配伍生地黃對大鼠關節腫脹有明顯抑制作用，最佳配比為1∶6，且對免疫系統有保護作用;馬錢子配伍生地黃後，馬錢子鹼和士的寧含量與生地黃比例有關，馬錢子、生地黃1∶2煎劑，馬錢子鹼、士的寧分別降低19.49%和0.23%;馬錢子、生地黃1∶4煎劑中馬前子鹼和士的寧分別下降59.93%和31.95%。而馬錢子、生地黃1∶6時馬錢子鹼、士的寧分別升高6.25%和43.22%，說明馬錢子、生地黃配伍比例可以影響減毒效果，馬錢子、生地黃比例為1∶4時減毒率為90.64%，減毒效果較佳。苗根旺等研究了制馬錢子配伍不同比例生、熟地黃的LD50和抗炎鎮痛效果，實驗表明，生、熟地黃配伍均能降低馬錢子毒性，且在表現趨勢上有一致性，不同配伍比例對其抗炎鎮痛效果無明顯影響。

　　2.2.3 配伍白芍

　　劉燁等測定了馬錢子配伍白芍前後馬錢子鹼和士的寧含量變化，結果表明，與白芍配伍後馬錢子鹼和士的寧含量均有下降，以馬錢子、白芍比為1∶6 時最佳，其中馬錢子鹼和士的寧分別降低19.88% 和 30.17%，馬錢子配伍白芍能夠降低馬錢子毒性。唐迎雪等採用不同比例馬錢子、白芍水煎劑探討其對大鼠佐劑性關節炎***AA***的治療作用，結果馬錢子、白芍配伍較單用馬錢子抗炎效果都有提高，說明配伍白芍可以增強馬錢子抗炎效果。

　　2.2.4 配伍赤芍

　　胡錫琴等發現馬錢子配伍赤芍後，LD50 明顯增大，且赤芍劑量與減毒作用呈正相關。王曉崴等測定了馬錢子配伍赤芍前後及其在人工胃液和人工腸液環境下其士的寧和馬錢子鹼的含量，發現配伍後士的寧和馬錢子鹼的含量均有不同程度的降低，其中士的寧下降更為顯著。

　　2.2.5 配伍肉桂、桂枝

　　閆雪生等測定了馬錢子配伍白芍前後馬錢子鹼和士的寧主含量變化，結果士的寧下降達66.75%，馬錢子鹼下降達 58.73%。說明馬錢子與肉桂配伍具有減毒之效。李朝陽等[36] 用馬錢子與肉桂、桂枝配伍研究發現，肉桂及桂枝均對馬錢子均有減毒作用，其中，肉桂減毒率與肉桂劑量呈正相關，但與桂枝的減毒率有先升後降的情況;配伍肉桂桂枝對馬錢子鎮痛作用無明顯增強，但桂枝可明顯增強馬錢子的抗炎作用，可能與桂枝水提液中鞣酸樣物質有關。

　　2.2.6 配伍蘇木

　　孫響波等在配伍蘇木對馬錢子抗炎實驗研究表明，配伍蘇木能增強馬錢子的抗炎作用，但其增強作用與蘇木在配伍中的含量不呈正相關，以馬蘇比1∶8 時抗炎效果最佳。樑曉東等採用HPLC分別對不同比例配伍前後馬錢子鹼和士的寧的含量進行測定，結果與馬錢子單煎相比都有明顯下降，說明通過配伍蘇木可達到減毒作用，減毒效果以馬錢子、蘇木比1∶6 為佳。

　　2.3 新劑型與新方法

　　馬錢子因其治療量與中毒量接近，半衰期短，較少用於湯劑，多用於丸、散、片、膠囊、酊劑、膏等。近年來透皮給藥系統TTS因其可避免肝臟的首過效應，提高藥物的生物利用度;可產生持久、可控血藥濃度，從而減輕不良反應;患者使用方便順應性強等特點，得到了眾多關注和研究，中藥透皮給藥製劑不斷髮展。將馬錢子製成透皮給藥劑型，提高藥物的區域性濃度，有利於患者區域性炎症和疼痛的治療，為馬錢子減毒增效開闢了新的途徑。

　　2.3.1 微乳

　　宋金春等製備了不同濃度馬錢子鹼微乳，並考察了其對離體小鼠皮的透皮能力，實驗結果表明將藥物製成微乳能增加馬錢子鹼的透皮吸收量並對其有延時釋放作用，馬錢子鹼透皮吸收量隨載藥量增加而升高。

　　2.3.2 噴霧劑

　　孫亦群等將九分散改製為經皮給藥製劑九分噴霧劑，並研究了其透皮釋放率，結果表明其釋放速率穩定，可維持較穩定的血藥濃度。

　　2.3.3 塗膜劑

　　郭立瑋等將馬錢子總鹼溶液、聚乙烯醇、丙酮、氮酮、甘油和吐溫-80 等製成馬錢子塗膜劑，並採用正交試驗優化其處方，發現馬錢子鹼能迅速經皮吸收進入血液。

　　2.3.4 凝膠劑

　　王絢等製備了馬錢子鹼、馬錢子總生物鹼和優化馬錢子總生物鹼凝膠劑，並考察了三種凝膠劑經皮給藥後的小鼠體內藥代動力學過程，結果表明凝膠劑能增加馬錢子鹼的透皮吸收量，且優化馬錢子總生物鹼凝膠劑的生物利用度優於其他兩組，更有利於馬錢子的減毒增效。

　　2.3.5 貼膏劑

　　陳軍等製備了馬錢子鹼貼膏劑、馬錢子鹼-HP--CD 物理混合物貼膏劑、馬錢子鹼包合物貼膏劑，24 h 累積透過率分別為***80.161.36***%、***85.471.89***%、***92.675.88***%，三種貼膏劑中馬錢子鹼以包合物加入時，其體外透皮速率最為平穩，累積透皮量最大，羥丙基-- 環糊精***HP--CD***的加入實現了藥物的控釋，產生持續平穩的血藥濃度，減少毒副反應。

　　2.3.6 脂質體

　　將藥物包封於類脂質雙分子層內形成微型小囊。脂質體作為載體使得藥物具有了靶向性，尤其增加了抗腫瘤藥物的療效，同時降低了其對非靶器官非靶細胞的毒性;脂質體具有較高的細胞親和性，可增加被包封藥物的透過能力;降低消除時間，起到緩釋長效作用。馬錢子鹼的抗腫瘤作用已得到公認，因此以脂質體作為載體應用是對馬錢子減毒增效的有效途徑。張路等製備了納米級馬錢子鹼脂質體，並考察了其透皮效能，發現馬錢子鹼脂質體較乳膏能明顯降低滲透速度並基本保持較慢的速率恆速釋藥，且脂質體累積滲透量***59.0%***較乳膏***12.3%***有顯著差異。鄧旭坤等比較了馬錢子鹼及其脂質體的抗腫瘤作用，發現兩者均能顯著抑制荷瘤小鼠腫瘤生長，且脂質體抗腫瘤作用更為顯著。瞿葉清等用二硬脂醯乙醇胺- 聚乙二醇2000 修飾脂質體制備了隱形脂質體，以此作為馬錢子鹼的載體，並與普通脂質體比較了抗腫瘤作用，同劑量的馬錢子鹼溶液、普通脂質體、隱形脂質體的抑瘤率分別為28.64%、57.%% 和71.36%。

　　3 結語

　　馬錢子作為傳統中藥，開通經絡，透達關節之功遠勝於它藥，雖有大毒但臨床應用經久不衰。本文主要從炮製、配伍及劑型等方面進行了論述，但仍有以下幾點值得注意：傳統炮製方法成本低，經過長期實踐證明了有效性，結合現代技術加以改進可發揮更大作用。有研究表明馬錢子抗炎作用顯著跟馬錢子鹼關係密切，而士的寧作用不明顯，可以嘗試生物鹼的分離純化，從而降低毒性。對含有馬錢子的製劑應建立的嚴謹的質量標準，規範用藥劑量等。馬錢子屬於毒藥猛劑善起沉痾之劑，隨著新技術、新劑型的發展，馬錢子會有更加廣闊的應用前景。

　　談白藜蘆醇對炎症反應microRNA調節作用

　　微小核糖核酸***microRNA，miRNA***是在真核生物中發現的一類可調控基因表達且高度保守的非編碼小分子RNA，由約22個核苷酸構成。1993年，miRNA在秀麗隱杆線蟲內首次被發現，至今已發現的miRNA超過1 000種。作為一種新的基因表達調控因子，miRNA主要通過與靶基因3端非翻譯區***3Untranslated Regions，3-UTR***不完全配對，對mRNA進行切割或抑制翻譯，促進mRNA 降解或抑制其轉錄發揮其蛋白水平的調節功能。除能夠調控宿主細胞內基因表達外，受到刺激的細胞還可以選擇性分泌miRNA，通過微粒體***microvesicles***、外泌體***exosomes***、高密度脂蛋白或RNA 結合蛋白如Argonaute2、nucleophosmin 1在細胞間進行傳遞，進而影響靶細胞的生物學功能。

　　1 miRNA與炎症

　　炎症是機體對外來傷害性刺激的一種防禦反應，適度的炎症能夠幫助機體清除有害物質、修復組織損傷。但如果無特定的內部負調控子進行嚴格控制，免疫反應將無法及時終止，繼而導致多種不同形式的慢性炎症性疾病，如心血管系統疾病、糖尿病、癌症、阿爾茨海默病等。研究表明miRNA 直接參與了免疫細胞的分化成熟，通過與炎症相關訊號通路發生作用，調節炎性細胞因子的合成及分泌影響免疫反應，因而與炎症反應密切相關。在固有免疫中，單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞通過細胞表面Toll樣受體***Toll-likereceptor，TLR***識別不同的病原體相關分子模式***pathogen associated molecular patterns，PAMPs***，啟用細胞內髓樣分化因子88***myeloid differentiation factor88，MyD88***、干擾素Toll/IL-1受體結構域銜接蛋白***Toll/IL-1receptor domain-containing adapterinducing interferon-，TRIF***、Toll/IL-1受體域接受子蛋白***Toll/IL-1receptor domain-containing adapter protein，TIRAP***介導的炎性通路，啟動免疫反應。在此過程中亦可啟用多種miRNA的表達，其中研究較為充分的是miR-155、miR-146a及miR-21。miR-155在脂多糖***lipopolysaccharides，LPS***處理後的Raw-264巨噬細胞中顯著升高，且miR-155基因改造鼠對LPS的敏感性增強，更容易發生內毒素休克。miR-146a及miR-21與miR-155促進免疫反應的作用相反，主要參與炎症的負反饋調節從而弱化炎症反應。LPS 處理後的巨噬細胞可以通過TLR4/MyD88/NF-B通路誘導miR-21產生，miR-21可進一步降解PDCD4蛋白，從而提高抗炎因子IL-10的水平，抑制NF-B 的活性形成負調控環路。與miR-21類似，miR-146a可以降低IL-6、TNF-等促炎物質水平。在適應性免疫中，miRNA可以通過干預T細胞、B細胞分化成熟以及啟用後的行為，從而從多個環節對免疫反應進行調節。淋巴細胞成熟過程中，機體主要通過凋亡清除不能行使正常免疫功能的細胞克隆;miR-17-92簇可以通過抑制前凋亡因子BIM、PTEN 訊號通路阻止T細胞陰性、陽性選擇過程，誘發淋巴細胞增生性疾病。淋巴細胞成熟後進入外周迴圈，接受不同的抗原刺激分化為不同的細胞亞型，產生不同的免疫效應。如Th1主要參與細胞內感染及遲髮型超敏反應，Th2則介導體液免疫應答，參與Ⅰ型超敏反應。miR-155可在活化後的CD4+ T細胞中表達，降低miR-155的表達能夠提高細胞內cMaf蛋白的水平，使其向Th2分化增多，向Th1、Th17分化減少;另一種影響T細胞分化的miRNAmiR-326，可以通過靶定抑制Th17分化的Ets1因子，進而干預自身免疫性疾病進展。就B 細胞而言，致敏後的B-2細胞若缺乏miR-155可導致抗體親和力降低，抗體分泌減少，這可能與PU.1因子的過表達有關。

　　2 白藜蘆醇與炎症

　　白藜蘆醇***3，4，5-三羥基芪***是一種生物性很強的天然多酚類物質，又稱為芪三酚白藜蘆醇，其最先被發現能夠抑制面板癌大鼠模型腫瘤的發生和發展。白藜蘆醇也被用來預防和***或***治療肥胖和糖尿病。同時，白藜蘆醇的毒性很小，即使是在快速更新的組織，如骨髓和消化道也未產生明顯的不良反應。白藜蘆醇主要通過其m-羥基二苯乙烯***m-hydroxyquinone***及4-羥基苯乙烯基***4-hydroxystyryl***位點發揮對多種酶的抑制效應。這些酶中包括通過水解花生四烯酸產生促炎介質的脂氧合酶、環氧酶、蛋白激酶C和D、受體酪氨酸激酶***receptor tyrosine kinase，RTK***、IB激酶***inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK***等。因此，白藜蘆醇在炎症過程及腫瘤發生發展中發揮著巨大的作用。白藜蘆醇之所以能夠影響如此之多的細胞因子併發揮如此廣泛的保健作用，說明它的調控作用依賴於細胞內某些能夠影響整體的物質。另一方面，miRNA可以潛在地影響上百個目的基因的活性，因此，白藜蘆醇可能通過調節miRNA組成比例來發揮其廣泛的細胞內調節作用。研究證實，白藜蘆醇可以降低促炎或促癌的miRNA 的水平，提高抗炎、抗腫瘤miRNA的含量。

　　3 白藜蘆醇通過調節miRNA介導炎症反應

　　3.1 白藜蘆醇與miR-21

　　miR-21也叫做hsamiR-21，編碼基因定位於17q 23.2。miR-21與心血管疾病關係十分密切。在動脈硬化中，miR-21可以通過TLR4/NF-B 訊號通路促進LPS處理後的RAW 264.7巨噬細胞攝入氧化型低密度脂蛋白***oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL***，形成充滿脂質的泡沫細胞，從而影響粥樣斑塊的形成和穩定性[16];miR-21可以下調RECK 基因的表達，進而上調基質金屬蛋白酶-9 ***matrix metallopeptidase 9，MMP-9***使斑塊纖維帽變薄，更易破裂;miR-21也參與了其他心血管疾病的發生發展，如心力衰竭、球囊損傷後血管平滑細胞的增殖及內膜增厚等。此外，在多種癌細胞系中均檢測到其含量異常，是目前公認的致癌性miRNA。已鑑定的miR-21調控基因絕大多數為抑癌基因，如BTG2基因、RhoB基因、P12/CDK2AP1訊號通路等。白藜蘆醇可降低miR-21含量，從而降低Akt/Bcl-2通路的活性，促進癌細胞的凋亡。miR-21能夠抑制LRRFIP1蛋白的表達，從而啟用NF-B通路，促進膠質母細胞瘤U251 的成活和增殖;加入白藜蘆醇的U251細胞凋亡增加，NF-B通路受到抑制，但先加入miR-21則不能觀察到白藜蘆醇對IB磷酸化及NF-B轉錄活性的抑制，因此白藜蘆醇能夠通過降低miR-21含量抑制NF-B活性。

　　3.2 白藜蘆醇與miR-663

　　miR-663是一種靈長類動物特有的miRNA，參與了多種重要的生命活動，包括病毒感染、免疫應答及自身免疫性疾病等。在腫瘤疾病中，miR-663在不同來源的惡性腫瘤表現出不同的作用。在肺癌、鼻咽癌及乳腺癌中，miR-663為致癌基因並促進腫瘤的惡變。但在胃癌、直腸結腸癌、前列腺癌、急性淋巴細胞型白血病中，miR-663起抑癌作用。AP-1蛋白在人腫瘤細胞中高度表達，且在腫瘤侵襲及轉移中至關重要。白藜蘆醇可通過miR-663依賴的方式降低AP-1的活性，抑制LPS處理後miR-155的升高，進而發揮抗炎、抗腫瘤的作用。白藜蘆醇還可通過miR-663 抑制TGF1/Smad 訊號通路，而TGF通路是人類癌症中常發生突變的訊號通路之一。此外，血液流變學的改變也會影響miR-663的含量。剪下應力為血流與管壁摩擦產生的平行於管壁的切線應力，振盪剪下應力會損傷動脈內皮功能，並與動脈粥樣硬化密切相關;暴露于振蕩剪下力下的人臍靜脈內皮細胞***human umbilical vein endothelialcell，HUVEC***miR-633大量表達，進而調控多種炎性基因如KLF4因子***Kruppel-like factor 4，KLF4***、C/EBP蛋白並促進單核細胞的粘附從而介導內皮的炎性反應。一項在同時患有2型糖尿病、高血壓病及冠心病人群中展開的研究表明，在正常藥物治療的同時服用白藜蘆醇，可使患者血清中的CCL3促炎性因子、IL-1、TNF-及外周血單核細胞miR-663、miR-21、miR-155的表達顯著降低，從而初步證明了白藜蘆醇可通過miRNA調節人體免疫系統。

　　3.3 白藜蘆醇和miR-200c

　　miR-200家族主要包括包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429，根據基因組定位不同可分為兩個基因簇，miR-200a、miR-200b、miR-429 位於1號染色體，miR-200c 及miR-141 位於12 號染色體。miR-200在上皮組織中含量豐富並與腫瘤的發生密切相關。較高的血清miR-200c水平與結直腸癌淋巴結轉移、遠端轉移之間顯著相關，同時亦有助預測CRC患者的預後或復發，是一種潛在的高效非侵襲標記物miRNA。而白藜蘆醇可以通過影響Argonaute2的活性，進而影響包括miR-200c在內多種miRNA含量。

　　miRNA 是近年來新的研究熱點，幾乎參與調節各種生物學功能***從細胞分化、增殖和凋亡到病理生理狀態***，有望成為多種疾病的生物標誌物及新的藥物干預靶點。白藜蘆醇及miRNA 與免疫應答的關係十分密切，近年來，越來越多的資料表明白藜蘆醇可以通過影響miRNA 的表達進而參與到炎症反應之中。但白藜蘆醇可同時影響數十甚至上百種miRNA，明確白藜蘆醇調控某種特定miRNA 的表達以及miRNA之間的相互作用顯得尤為重要，也是目前研究的熱點和難點。因此，隨著研究的不斷深入，筆者期待更多與白藜蘆醇相關的miRNA 被發現並明確miRNA之間相互影響的機制，不僅能夠更為深刻地理解miRNA與免疫應答網路，也能為慢性炎症相關疾病提供新思路及新靶點。