婦科腫瘤學術論文
婦科腫瘤是女性常見的腫瘤，其發生、 發展 與癌基因啟用和抑癌基因失活關係密切。這是小編為大家整理的，僅供參考!
篇一
KAI1基因與婦科腫瘤
【關鍵詞】 KAI1
浸潤和轉移是惡性腫瘤的重要特徵，也是惡性腫瘤 治療 失敗和患者死亡的主要原因。腫瘤轉移是一系列有序事件的複雜、動態、連續的過程，整個過程受多種腫瘤轉移基因和轉移抑制基因的調控。粘附是腫瘤細胞侵襲、轉移的首要步驟，具有重要作用。KAI1基因是定位於染色體11p11.2的轉移抑制基因，主要參與調節細胞間的粘附，通過封閉腫瘤細胞表面的粘附受體，使腫瘤細胞不易脫離原發灶而抑制轉移，同時對腫瘤細胞的遷移和在轉移部位的增殖有抑制作用。KAI1蛋白正常表達在多種腫瘤的轉移中有抑制作用。現就KAI1基因的 研究 進展及其與婦科腫瘤的關係作一綜述。
1 KAI1基因的結構和功能
1.1 KAI1基因的結構 KAI1基因由Dong等 [1] 從轉移受抑制的前列腺癌雜合細胞AT6.1-1克隆出來的轉移抑制基因。該基因位於人染色體11p11.2上，長約80kb，含8kb的5’區，10個外顯子，9個內含子和8kb的3’區。外顯子大小由73bp***外顯子4***到大於750bp***外顯子10***不等。KAI1的編碼區始於外顯子3的第25個鹼基，延伸到外顯子10的第75個鹼基。最大外顯子為外顯子10，其大部分構成了KAI1cDNA的3’端非編碼區。最大內含子為內含子1，長約29kb;最小的是內含子5，長約0.2kb。3’端內含子通常較5’端內含子小。極大的內含子1和5’´端非編碼外顯子的存在表明KAI1基因表達的調控可能較為複雜。
KAI1基因5’啟動子區長735bp，富含G-C，無TATA或CCAAT盒，含9個轉錄因子SP1的結合位點和5個AP2的結合位點。AP2特異調控上皮細胞的基因表達，而KAI1基因中富含AP2的結合位點說明KAI1蛋白主要表達在上皮而非基質細胞。Gao等 [2] 研究發現，KAI1最小啟動子大小為0.5kb，起正調控作用。分兩個區域，第一區域從5’端197bp到轉錄起始位點，第二區域包括外顯子1和一部分內含子1***+1～+315bp***。其上游區***-735～-197bp***存在起負調控作用的第二調控元件。研究發現5’端還存在第三調控元件***-922～-846bp***，編碼增強子。以上結構是KAI1基因特殊表達調節的重要分子基礎。
1.2 KAI1表達產物的結構和功能 KAI1cDNA長2.4kb，編碼含267個氨基酸的蛋白質，分子量為29.6kD，與已發現的CD82結構相同，屬於4次跨膜超家族***TM4SF***，該蛋白具有4個高度保守的疏水性跨膜結構域和一個細胞外親水性結構域，在胞外結構域上有3個潛在的糖基化位點。KAI1可能與其他TM4SF成員如整合素和鈣粘素及其他細胞表面分子傳遞細胞間識別訊號，後者在細胞粘附、侵襲、運動和轉移方面起重要作用。儘管TM4SF蛋白的生物學功能仍不十分清楚，但它們在細胞膜上的定位和廣泛的糖基化說明它們在細胞與細胞及細胞與胞外基質的相互作用中發揮作用，而這些作用在腫瘤的侵襲和轉移中十分重要。特別是這些分子N-糖基化與其抑制轉移作用是一致的，因為N端連線寡聚糖的過程與轉移表型有關。
2 KAI1基因的異常表達
2.1 KAI1基因異常表達的原因 基因表達下降主要由三個層面的因素引起:①DNA水平，包括基因突變，缺失等原因造成的正常基因量下降;②mRNA水平，系由於啟動子過度甲基化或基因表達調控異常等引起轉錄生成的mRNA量不足;③蛋白質水平，指在翻譯過程中出現差錯導致蛋白質減少。KAI1基因異常表達可能主要由前兩個層面的原因引起。在DNA水平點突變在KAI1基因表達異常中作用不大。研究者對10例前列腺癌、52例卵巢上皮癌[18] 、22例食管鱗狀上皮癌 [3] 組織進行了檢測，均未發現有意義的點突變。等位基因缺失在KAI1表達下降中的作用則有不同的報道。在上述前列腺癌的研究中發現KAI1表達下降與雜合子缺失***LOH***無關。Tagawa等[4] 研究發現49例肺腺癌標本中無一例出現癌LOH，可見LOH在KAI1基因表達異常中的作用有待進一步研究。在mRNA水平，KAI1基因啟動子區富含CpG島，如果發生過度甲基化將導致KAI1基因的失表達。但Jackson等 [5] 對侵襲性膀胱癌組織和有代表性的癌細胞系檢測，卻沒有發現CpG島過度甲基化的跡象。
2.2 KAI1基因異常表達的調控 目前 尚不清楚KAI1基因表達受哪些因子調控，但它的結構提示可能受多種基因調控，其中p53對KAI1基因的調控研究較多。Mashimo等 [6] 從KAI1基因啟動子的結構入手， 分析 了p53與KAI1基因表達的關係，發現KAI1基因啟動子上存在與p53DNA序列同源的一段串聯序列，與人bax基因啟動子上的p53蛋白結合位點相似***bax已證實受p53直接調控***，推測p53對KAI1基因表達有調控作用。同時還在前列腺癌中證實了KAI1陽性與p53陽性的一致性。隨後又發現鬼臼乙叉甙對KAI1基因的活化作用是通過p53和c-Jun基因共同調節的 [7] 。認為p53功能喪失導致KAI1基因下調，進而導致轉移發生。Marr Eiros等 [8] 對前列腺癌的研究也認為KAI1表達受P53、junB和AP2調控。但Duriez等 [9] 卻認為p53並非是KAI1基因的直接調控者或唯一的調控者。雖然KAI1基因上存在p53的結合位點，但在DNA損傷後修復的過程中KAI1表達的調控並非通過p53途徑介導。Miyazaki等 [3] 研究了KAI1表達與p53表達的關係，亦未發現二者存在一致性。與Farhadieh等 [10] 的研究一致。因此，p53或其他因子對KAI1基因的調節作用有待進一步研究。
3 KAI1基因抑制腫瘤轉移的機制
KAI1蛋白對腫瘤轉移的抑制作用可能源於其對細胞運動、轉移和增生的 影響 ，與其可調節細胞的黏附有關。研究發現KAI1和其它TM4SF分子可與整合素形成複合體，調節整合素的黏附功能，影響其介導的細胞轉移。TM4SF分子中某些成員如CD9、CD63、CD82之間相互交聯，還可與HLR-DR複合體和VLA-β1組成四分子交聯網，促進細胞表面的蛋白定位，在訊號轉導、細胞黏附及決定細胞運動方式等方面發揮作用。KAI1基因抑制腫瘤轉移的可能機制如下:
3.1 調節腫瘤細胞黏附功能抑制其轉移 腫瘤細胞表面的黏附受體只有與細胞外基質成分黏附，才能導致腫瘤細胞遊離出基底膜，發生腫瘤的浸潤性生長和遠處轉移。在腫瘤細胞系的研究中人們發現KAI1基因表達下降與腫瘤細胞間、細胞與基質間黏附減弱、體內外侵襲力增強密切相關。它通過改變細胞與細胞、細胞與基質的相互作用而影響癌細胞的侵襲和轉移，KAI1基因高表達能增強癌細胞Ca2+依賴的同型細胞黏附，減弱與纖連蛋白的黏附。KAI1及其它分子與整合素結合，可能抑制了整合素的黏附功能，從而抑制腫瘤細胞的運動。
3.2 通過胞內訊號通路介導腫瘤細胞運動 Jee等 [11] 發現KAI1可通過作用於Src激酶家族介導的胞內訊號通路促進腫瘤細胞間的黏附，提示KAI1與細胞黏附的胞內訊號傳導有關。
Zhang等 [12] 發現跨膜蛋白KASP***KAI1相關表面蛋白***與KAI1 訊號通路有關。KASP分佈於人多種組織，屬於免疫球蛋白超家族EWI2或PGRL，而EWI2/PGRL不僅直接調節細胞遷移，還協同KAI1抑制腫瘤細胞遷移。另一訊號通路FAK-Lyn-p130CAS-CrkII與KAI1抑制細胞運動力有關 [13] 。FAK即區域性黏附激酶，其底物Lyn屬於Src酪氨酸激酶，KAI1啟用FAK及Lyn，FAK-Lyn抑制p130CAS蛋白，p130CAS作為CrkII相關底物***Crk-associated substrate***，形成p130CAS-CrkII複合物，此複合物是調節細胞運動力的分子開關。因此，提高p130CAS-CrkII複合物合成將減弱KAI1對細胞運動力的抑制作用。
3.3 啟用Src激酶和Rac GTPase抑制轉移部位腫瘤細胞增殖 腫瘤細胞在轉移部位能否增殖受許多因素影響，如細胞微 環境、細胞轉移潛能、細胞生長調控機制和轉移抑制基因等，其中許多轉移抑制基因在細胞生長、黏附和細胞骨架重組中發揮作用而抑制轉移部位腫瘤細胞增殖，這與啟用Src激酶和Rac GT-Pase有關 [14] 。
3.4 活化T細胞與抗原提呈細胞抑制腫瘤細胞轉移 表達於T細胞和抗原提呈細胞***APC***上的CD82在T細胞活化時，尤其在早期，發揮協同刺激分子的重要作用，CD82在活化T細胞和記憶T細胞表達上調，加強T細胞間、T細胞與APC細胞間相互作用。T細胞與APC在清除腫瘤細胞中發揮重要的抗腫瘤免疫作用。CD82可能通過此途徑阻止腫瘤細胞轉移。
最近，Schoenfeld等 [15] 發現:CD82/C33通過產生活性氧中間產物***ROIs***促進細胞凋亡，不同的是這些ROIs不是來自線粒體呼吸鏈.。CD82通過促進細胞特異性釋放還原性谷胱甘肽，增強細胞對ROIs的敏感性，誘導細胞凋亡。CD82也可啟用GTPaseCdc42，調節谷胱甘肽釋放，誘導細胞凋亡。
4 的關係
4.1 與宮頸癌 Schindl等 [16] 研究 了宮頸癌KAI1表達與p53的關係，結果顯示CINIKAI1蛋白高表達，CINII-III45%表達下調，而在浸潤性宮頸鱗癌 組織中KAI1表達29.3%強陽性，56%表達下調，14.7%不表達。認為KAI1表達下調是宮頸癌早期發生事件，與 臨床和組織病理引數及預後無關。同時發現KAI1表達與p53蛋白無明顯 聯絡。其原因是否與HPV感染有關，Schindl等 [17] 研究了宮頸癌標本KAI1與HPV感染型別及p53表達的關係，結果發現91%HPV感染，68.1%KAI1下調，提示KAI1下調和HPV感染無關，與HPV-E6所致p53失活也無關。Liu等[18] 對宮頸癌KAI1表達與其分化的關係進行了研究，發現KAI1表達和宮頸癌分化有關，KAI1在低分化腫瘤中較中或高分化腫瘤中下降明顯，但在鱗癌及腺/腺鱗癌中表達無差別，與腫瘤臨床分期及疾病預後無關。Xiong等 [19] 的研究也認為KAI1表達與腫瘤病理分級、臨床分期、盆腔淋巴結轉移、腫瘤大小及疾病預後無關，同樣提示KAI1表達下調是宮頸癌發生的早期事件，。有關KAI1在宮頸癌組織中表達下調的機制有待進一步研究。
4.2 與卵巢癌 Liu等 [20] 發現在卵巢原發癌及復發癌中KAI1基因表達及蛋白水平均下降，KAI1表達下調和卵巢癌進展有關，與病理分期無關。這種下調並非由基因突變所致。同時發現KAI1表達下調或無表達者生存期呈降低趨勢，但無 統計學意義。KAI1基因在上皮性卵巢腫瘤早期階段表達下降對腫瘤進展有作用。Schindl等 [21] 進行了卵巢癌KAI1表達與其遠期預後的相關研究，單因素及多因素 分析 顯示:KAI1強或中等強度表達者其總生存率及無瘤生存率明顯高於KAI1低或無表達者，提示KAI1低表達可作為卵巢上皮癌獨立的預後因素，可顯示遠期預後。同時KAI1表達與臨床及組織病理引數無關，漿液性卵巢癌比其它組織型別卵巢癌KAI1表達下降顯著。該研究中，儘管p53蛋白45.8%強表達，但與KAI1表達無關，提示在KAI1下調中存在不依賴於p53的調節機制。Houle等 [22] 檢測了卵巢癌組織中黏附分子E-and N-cadherin、CD9和KAI1表達，發現KAI1和CD9表達水平與腫瘤分級呈負相關，高分化者高表達，低分化者低表達;隨腫瘤分級越高，KAI1和CD9表達部位發生改變，即從細胞膜到細胞質，認為上皮性卵巢癌的進展與KAI1和CD9表達下調及表達部位有關。而N-cadherin表達與腫瘤分級呈正相關，E-cadherin在不同腫瘤分級中表達差異小。該研究還發現KAI1表達隨卵泡和黃體 發展 的不同階段而不同，表明KAI1在卵泡發育、排卵及黃體發育過程中有一定的作用。至於這種機制在卵巢癌的進展中是否起作用有待深入研究。
4.3 與子宮內膜癌 KAI1與子宮內膜癌的關係 目前 報道極少。Liu等 [23] 研究發現KAI1在子宮內膜增生組中高表達***17/18***，但從早期原發內膜癌到發生轉移癌KAI1表達明顯下降***27.8%71.4%***，提示KAI1表達下調在內膜癌進展中是一個晚期事件。研究發現KAI1表達下調與腫瘤分化有關，分化越差，KAI1蛋白越低。並且KAI1表達陰性者其生存率較KAI1表達降低或陽性者低。儘管在多引數分析中，KAI1表達對病情預後不如病理分級，但在進展期子宮內膜癌中，KAI1表達下調仍可作為內膜癌進展和病情預後的指標。
5 展望
KAI1基因作為一種腫瘤轉移抑制基因，其抑制腫瘤轉移的作用已在多種腫瘤中證實。KAI1表達水平可作為評估腫瘤細胞轉移潛能及判斷預後的一個指標，也為控制腫瘤擴散的 治療 提供了新思路，但其基因調控機制、蛋白作用機制及在腫瘤治療中的 應用 仍有待進一步研究。隨著分子及基因技術的發展，KAI1基因的研究可望為新的抑制腫瘤轉移藥物的研製及進一步提高惡性腫瘤的治療效果提供新的思路。
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篇二
PTEN與婦科腫瘤
作者：徐韶傑***綜述***，陳春玲，董稚明
【摘要】 婦科腫瘤是女性常見的腫瘤，其發生、 發展 與癌基因啟用和抑癌基因失活關係密切。PTEN是新近發現的一種抑癌基因，其編碼的產物具有磷酸酶活性，在細胞生長、凋亡、粘附、遷移、浸潤等方面具有重要作用，現就PTEN的結構、與細胞訊號轉導和細胞凋亡的關係及其在婦科腫瘤的發生、發展及 治療 中的作用作一綜述。
【關鍵詞】 PTEN;婦科腫瘤;抑癌基因
PTEN***phosphatase and tensin homology deletion on chromosome ten***基因也稱MMACI基因，是迄今發現的第一個具有雙特異性磷酸酶活性的抑癌基因，可通過基因突變、DNA甲基化等方式失活，主要表現為基因缺失、蛋白表達減少。其不僅有脂質磷酸酶活性,還有蛋白磷酸酶活性,通過這兩種活性和負性調控三條途徑[1，2] ***PI3K/AKT/PKB訊號傳導通路;焦點粘附激酶,FAK途徑;細胞分裂素啟用的蛋白激酶,MAPK途徑***來調節細胞的生長、增殖、分化、凋亡、粘附、遷移和血管生長等，在維持細胞的增殖、分裂、遷移和凋亡等方面具有重要作用。所以PTEN基因的研究對腫瘤的早期診斷和基因治療具有重要價值。
1 PTEN基因蛋白結構及特點
PTEN是1997年Li等發現的一種新的抑癌基因，定位於人類染色體10q23.3上，含9個外顯子、8個內含子。cDNA序列包含由1209個核苷酸組成的開放閱讀框架，編碼403個氨基酸組成的蛋白質;分子量為47122u。正常人PTEN mRNA為5.5kb,在胎盤、心臟、腦、肺和腎等組織的表達水平較高。TGF-β具有快速下調基因mRNA表達作用 。同年，Steck等也發現了定位於10q23.3染色體上的抑癌基因，在多種腫瘤中有缺失和點突變，故命名為多種晚期癌突變基因***MMACI*** [3、4]。
蛋白結構決定其功能，近年對PTEN蛋白的晶體結構分析表明，PTEN具有多個結構域包括氨基酸***即N端***的磷酸酶結構域，中間的C2結構域和羧基端***即C端***結構域3個部分。N端的磷酸酶結構域，包括PTEN蛋白肽鏈的第1～185位氨基酸殘基。該結構域含有使PTEN蛋白具有腫瘤抑制活性的磷酸酶基序及細胞張力蛋白***tensin***、輔助蛋白***auxilin***同源的序列，是PTEN發揮蛋白磷酸酶活性和脂質磷酸酶活性所必需的。C2結構域***185～351位氨基酸***與磷脂結合，有利於PTEN蛋白在細胞膜上有效定位。羧基端***C端***包括肽鏈剩下的50個氨基酸，其分降解基序PEST序列及一個PDN基序，PTEN可與PDZ蛋白相互作用，這可能有利於PTEN蛋白質的穩定及與其他蛋白質相互作用[5、6]。
2 PTEN基因蛋白的功能
PTEN利用其脂質磷酸酶活性，使其底物3，4，5-三磷酸肌醇***PIP3***去磷酸化而失活，從而阻止PIP3與蛋白激酶B***PKB***的結合啟用，誘導細胞凋亡和週期阻滯。此外，PTEN利用其蛋白磷酸酶活性，使局灶粘附激酶***FAK***脫磷酸，從而抑制整合素介導的細胞粘附和遷移。PTEN尚可使接頭蛋白Shc脫磷酸而抑制生長因子受體結合蛋白2***Grb2***的募集，繼之抑制絲裂原啟用的蛋白激酶***MAPK***, 從而抑制細胞的生長和分化。其編碼蛋白質即蛋白酪氨酸磷酸酶，定位於細胞漿，具有磷酸酶活性，在細胞生長、發育、細胞訊號傳導和細胞凋亡等過程中起著重要作用[7，8]。當PTEN基因缺失、突變或表達失常時，就失去了對細胞生長、粘連、轉移和浸潤的調控，導致多種腫瘤的發生發展[9]。
2.1 PTEN調控細胞增殖週期 磷脂醯肌醇3激酶***PI3K***是PI3K/AKT訊號途徑的上游調節激酶，一些細胞生長因子***如IGF、EGF等***與其細胞膜上的受體結合後啟用PI3K，後者使二磷酸肌醇***PIP2***磷酸化成PIP3。PIP3作為細胞內第二信使，隨後啟用PI3K/AKT訊號途徑中的一系列激酶，進而活化PI3K/AKT，促進細胞生長，阻斷凋亡。PTEN作為PIP3的磷酸酶，可使PIP2向PIP3的轉化發生逆轉，從而抑制PI3K的磷酸化作用，阻斷AKT及其下游激酶的活性，使細胞週期阻滯在G1期或促使細胞凋亡，對細胞的生長起負調節作用。當PTEN基因發生突變或丟失而失活時，細胞內PIP3的水平增高，PI3K/AKT的訊號傳導加強，細胞無限增殖形成腫瘤[10，11]。因此可認為PTEN之所以能誘導細胞凋亡及細胞週期阻滯，關鍵在於拮抗了PI3K/AKT訊號途徑。此訊號途徑與PTEN的動態平衡是機體對細胞增殖、存活進行分子調控的重要途徑之一。若某些因素破壞了這個動態平衡，機體就可能發生腫瘤。
研究表明[12]，PTEN還通過選擇性抑制有絲分裂原啟用蛋白激酶***MAPK***途徑來調節細胞增殖、分化和凋亡。MAPK是胞漿蛋白，有酪氨酸磷酸酶活性，參與包括細胞生長、分化在內的一系列過程。目前鑑定出的五條MAPKs訊號傳導通路中，PTEN主要作用於以下三點：***1***PTEN表達主要抑制細胞外調節激酶ERK通路;***2***MAPK上游MEK、ras的活化以及SHC的磷酸化受PTEN抑制，但EGFR磷酸化不受影響;***3***被活化的下游成分MEK1過表達可拮抗PTEN對細胞擴散和區域性突觸的生物效應。
2.2 PTEN抑制細胞遷移 晚期轉移性癌中，經常會觀察到PTEN基因的丟失，這可能與PTEN基因參與調節細胞粘連和移動，從而負性調節腫瘤細胞的遷移和浸潤有關。PTEN的蛋白磷酸酶功能可使FAK和SHC去磷酸化，而FAK與細胞持續性的定向遷移有關，SHC與細胞的隨機遷移有關。Tamura等[9、16]認為PTEN通過其磷酸酶活性調控FAK和SHC的磷酸化來調節細胞和細胞間，細胞與細胞外基質間的相互作用，進而影響細胞粘連和遷移的各個方面。但最近研究表明[14、16]，PTEN抑制細胞遷移的機制，主要是通過其C2結構域抑制遷移。這依賴於PTEN的磷酸酶蛋白活性和蘇氨酸殘基的脫甲基作用，與去IP3磷酸化無關。
PTEN作為抑癌基因，其作用機制和訊號通路許多研究者說法不一。但比較一致的觀點是，PTEN抑制腫瘤發生主要是依靠磷酸酶的活性，而有報道認為中性內肽酶***NEP***可增加PTEN磷酸酶活[5,6]。
3 PTEN基因突變與婦科腫瘤
PTEN的體突變和等位基因雜合性丟失***LOH***在許多腫瘤細胞系和原發性腫瘤中最常見，如膠質母細胞瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌和乳腺癌等。而婦科腫瘤中，子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌及外陰癌均檢出不同程度的PTEN突變和等位基因丟失，因此認為PTEN異常與婦科腫瘤的發生發展等關係密切。
3.1 PTEN與子宮內膜癌 子宮內膜癌細胞染色體10q23雜合子丟失率達40%，PTEN恰好位於10q23染色體。該基因在子宮內膜癌中的突變率為33%～55%, Risinger[17]研究136例子宮內膜癌時發現，PTEN突變率為34%～50%，遠遠高於另外兩種常見的基因突變——K-Ras ***30%～40%***及P53***10/5～20%***，這136例中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期突變率分別為44.6%、20.0%、19.0%、25.0%,以IA期突變率最高***55%***。研究發現漿液性乳頭狀癌及透明狀細胞癌中PTEN突變率***58%***,顯著低於子宮內膜樣腺癌***37%***，提示子宮內膜癌中PTEN的突變與其組織學型別和臨床分期有關，子宮內膜樣腺癌及較早期的子宮內膜癌PTEN基因突變更常見。
PTEN蛋白表達的缺失,是多種機制引起PTEN基因功能喪失的表現,包括PTEN基因同源性丟失、無義突變和啟動子甲基化等。Gao 等[18]發現，PTEN基因啟動子甲基化在子宮內膜癌中的發生率為19%，且甲基化與宮外轉移及MI顯著有關，提示這種失活機制在內膜癌的發展中具有一定作用。Geroge等[19]在對子宮內膜癌、癌前病變及正常子宮內膜的PTEN蛋白表達的研究中發現,61%的子宮內膜癌無PTEN蛋白表達,75%癌前病變亦無PTEN蛋白表達,而正常子宮內膜僅5%缺乏PTEN的表達。綜上所述，PTEN是目前發現的子宮內膜癌中突變率最高的基因,而且子宮內膜癌也是迄今發現的PTEN基因突變率最高的腫瘤，是子宮內膜癌的看家基因，其功能喪失視為子宮內膜癌的早發事件。
3.2 PTEN與卵巢癌 Obata等[12]研究發現了81例卵巢上皮性來源腫瘤，僅8例發生PTEN突變，其中7例為子宮內膜樣癌***7/34***，1例為黏液性癌***1/10***，且此例可見內膜樣分化灶，其他型別無PTEN突變，同時發現內膜樣癌中43%發生雜合性缺失，29例漿液性癌中28%發生雜合性缺失。PTEN突變主要發生在臨床1期和***或***病理1級，提示PTEN失活是卵巢腫瘤發生的早期事件，且與卵巢癌組織學型別有關。Tashiro等運用PCR- SSCP/DNA測序法研究12例卵巢漿液性腺癌，未發現PTEN突變。Yokomixo等用半定量多重PCR法研究31例原發性卵巢癌及7個卵巢癌細胞系，僅在原發癌中發現2例***4.8%***純合性丟失，用變性液相色譜法及DNA測序法未發現PTEN基因點突變。Sato等研究發現LOH見於42.1%%卵巢子宮內膜樣癌，27.3%的卵巢透明細胞癌，56.5%的卵巢子宮內膜異位症，推測PTEN基因失活可能是卵巢子宮內膜樣癌及透明細胞癌發生的早期事件，是卵巢子宮內膜異位症癌變的一個途徑。
而何茵芳等[20]研究，PTEN蛋白在正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤及卵巢上皮性癌組織中的表達陽性率依次分別為95.0%、78.3%和52.3%，卵巢上皮性癌組織中PTEN的表達與正常卵巢組織和良性卵巢組織相比差異均有顯著性***P=0.001***， 而正常卵巢組織與良性卵巢腫瘤組織PTEN表達陽性率相比則差異不明顯***P=1.000***。 在卵巢上皮性癌組織中的表達水平在不同上皮病理組織型別中未表現出差異性***P=0.797***;而在病理分級中，G1G2級組和G3級組分別為71.6%和25.9%，兩組PTEN表達水平比較差異有顯著性***P=0.001***。而在不同臨床分期中，Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期PTEN表達水平分別為65.8%和34.4%，兩組比較則差異有非常顯著性***P=0.0001***。研究顯示，在卵巢上皮性腫瘤中PTEN表達明顯低於正常卵巢組織及良性卵巢上皮性腫瘤，且有明顯的統計學意義。卵巢上皮性癌各種組織型別中均有PTEN蛋白的表達缺失，表達水平、比率與腫瘤組織型別無關，但與臨床分期、病理分級有關。隨臨床期別、病理分級的增加，PTEN表達下降。提示對PTEN蛋白的檢測可能間接反映腫瘤的惡性程度，從而判斷患者的預後。 由此可知，PTEN蛋白在卵巢上皮性腫瘤的表達及表達水平變化，目前研究結果不一，一些學者認為卵巢上皮性癌中不存在PTEN基因的突變，或突變比例很低，該基因突變在卵巢上皮性癌的發生發展中無重要作用;而另一些學者的研究則顯示，卵巢上皮性癌中存在著較為普遍的雜合性缺失， 認為PTEN表達缺失可能在卵巢癌的發病中僅是一個晚發事件。
3.3 PTEN與宮頸癌 有學者運用PCR-SSCP/DNA測序法檢測10例宮頸鱗癌，未發現PTEN基因突變。也有學者僅在1/46***2%***宮頸癌細胞系及1/46***2%***的宮頸癌標本中發現PTEN基因突變，表明PTEN異常僅與少數宮頸癌發生有關[5、6]。舒寬勇等[21]應用免疫組織化學技術***SP法***檢測抑癌基因PTEN在32例正常子宮頸上皮、158例宮頸上皮內瘤變及64例宮頸浸潤癌組織中的表達。結果32例正常宮頸組織中，PTEN陽性表達率為93.8%，56例CINⅠ、102例CINⅡ和CINⅢ及64例宮頸浸潤癌，其PTEN陽性表達率分別為75%、58.8%和40.6%。在從正常宮頸上皮到上皮內瘤變、宮頸癌的癌變過程中，其組織中PTEN的表達呈進行性降低***P<0.05***。表明PTEN表達降低與宮頸上皮內瘤變和宮頸癌的發生、發展有關，是宮頸癌發生、發展的早期事件，可能是宮頸組織惡變的一個訊號。孔德玲等[22]採用免疫組化SP法，檢測48例宮頸癌及癌旁正常組織石蠟切片中PTEN蛋白表達情況。經 計算 機影象分析，計算陽性細胞數，比較PTEN蛋白表達與臨床病理特徵的關係。結果 PTEN蛋白表達於細胞漿，48例宮頸癌中PTEN蛋白陽性表達率40%***19/48***，而癌旁正常組織陽性表達率96%***46/48***，兩者差異有顯著性***P<0.05***。在淋巴結轉移組織中PTEN蛋白陽性表達率***24%***明顯低於未轉移組織***52%，P<0.01***，另外，PTEN蛋白表達與臨床分期呈負相關趨勢，而與病理分級、漿膜浸潤無相關性***P均>0.05***。結論 PTEN異常表達可能與部分宮頸癌發生、發展及預後有關。Su等[23]的結果表明，鱗癌組織PTEN的異常轉錄為6/30，對應的非癌組織中的異常轉錄為4/30。Yaginuma等[24]認為PTEN基因的突變在宮頸癌是一個低發事件，1/6的細胞系及1/43的宮頸癌組織呈現mRNA的異常表達，有36.8%的原發性宮頸癌發生了LOH，15.0%出現了基因內突變，其中包括純合性陰性表達。王祥珍等[25]研究表明，PTEN的表達情況甚至與宮頸癌的3年和5年生存率有關。因此，PTEN蛋白的檢測不僅有助於瞭解宮頸癌發生、發展的分子生物學機制，還可能應用於臨床判斷宮頸上皮內瘤變和宮頸癌的預後。綜上顯示，PTEN蛋白的表達與宮頸癌的細胞病理分級、臨床分期、淋巴結轉移有關，即隨著細胞分化程度的降低，臨床分期的增加和腫瘤的轉移，其表達降低。PTEN蛋白在多種腫瘤中表達下調，且表達的水平與腫瘤的惡性程度呈負相關。
4 PTEN的代謝失活與化療耐藥
近來研究表明PTEN 蛋白是生理狀態下蛋白激酶CK2的底物，CK2通過PTEN的Ser***370***、Thr***366***及Ser***385***等位點使PTEN磷酸化失活而不能作用於底物PI3P，從而調節PI3K/Akt 途徑介導的細胞生長與凋亡[26]。另外，研究表明正常細胞中PTEN蛋白主要定位於細胞核，而腫瘤組織中PTEN則主要定位於細胞漿，提示可能PTEN蛋白進入細胞漿而失活，PTEN可能存在著核漿間的穿梭機制使核PTEN減少，使PTEN活性減少或喪失而致腫瘤的發生、 發展 。報道表明[27]，抗癌藥物DDP、ADM及紫杉醇等能通過增強PTEN抑癌活性而誘導凋亡，但隨著化療藥物積聚濃度增高PTEN活性降低甚至喪失抑制了腫瘤細胞發生凋亡的死亡訊號途徑，降低了化療藥物的細胞毒性作用，推測PTEN失活在腫瘤化療耐藥及腫瘤復發過程中發揮了重要作用，這為進一步闡明腫瘤耐藥機制及PTEN基因 治療 提供了新的方向。
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