主要抗血小板藥物作用機理
抗血小板藥物有很多，那是什麼?下面是小編為你整理的的相關內容，希望對你有用!
一：環氧化酶***COX***
抑制劑 阿司匹林可促進 COX-1 活性部位第 529 位絲氨酸乙醯化, 不可逆抑制 COX-1 的活性。 COX-1 在前列腺素類生物合成的初始步驟中起著關鍵作用, 它可催化花生四烯酸轉化為前列腺素 H2 ***PGH2***, 而 PGH2 是 TXA2 的直接前體。阿司匹林抑制 COX-1 的結果是導致 TXA2 生成減少, 而 TXA2 是強烈的血小板致聚物, TXA2 生成減少終影響到血小板的聚集和釋放反應。目前, 阿司匹林是動脈粥樣硬化性疾病最基礎的抗血小板藥物。但阿司匹林在應用過程中亦存在如下主要問題: ***1*** 胃腸道損傷; ***2*** 阿司匹林哮喘; ***3***阿司匹林抵抗等。
1 胃腸道損害 阿司匹林所引起的胃腸道損害包括潰瘍、出血甚至穿孔等。關於阿司匹林對胃腸黏膜損傷的機制尚不完全清楚。目前認為阿司匹林可能主要影響了胃腸道黏膜的防禦功能。***1*** 抑制胃腸道 COX-1: 胃腸黏膜 COX-1 可催化花生四烯酸形成前列腺素***PG***, 而 PG 特別是 PGE2 具有擴張血管、增加胃腸黏膜血流、促進黏液和碳酸氫鹽分泌的作用。阿司匹林可抑制胃腸道 COX-1, 干擾 PG 合成, 進而減弱 PG 對胃腸黏膜的保護作用。***2*** 阿司匹林可穿透胃腸黏膜上皮細胞膜, 破壞黏膜屏障, 對胃腸黏膜產生直接損傷。***3*** 阿司匹林可抑制血小板聚集,削弱機體的止血機制, 誘發出血。
阿司匹林的抗栓作用在較寬的劑量範圍內 ***30~ 1300 mg/d*** 沒有劑效關係, 這是因為血小板無核, 每個血小板 COX-1 含量趨於恆定, 低劑量阿司匹林對血小板 COX-1 的抑制已經飽和。相反, 阿司匹林的消化道不良反應存在劑效關係, 這是因為上消化道黏膜為有核細胞, 阿司匹林對有核細胞 COX-1 的抑制程度與用藥劑量和給藥間期相關。研究顯示, 服用 75 mg/d 阿司匹林與 150mg/d 相比胃腸道出血可減少 30%, 與 300 mg/d 比可減少 40%。 OASIS-7 研究顯示: 服用阿司匹林 300~325 mg/d 較 75~ 100 mg/d 並沒有減少急性冠脈綜合徵 ***ACS*** 患者的血栓性事件, 反而增加了出血事件[1]。 PLATO 研究發現:當阿司匹林與替格瑞洛聯合使用時, 較大劑量 ***300 mg/d*** 的阿司匹林還可能 “掩蓋” 了替格瑞洛的臨床療效[2]。故目前在冠心病二級預防中推薦使用小劑量 ***75~ 100 mg/d*** 阿司匹林。對於既往有消化道潰瘍或胃腸道出血病史的患者, 加用胃黏膜保護劑、 H2 受體拮抗劑或質子泵抑制劑有助於減少胃腸道出血併發症。
2 阿司匹林哮喘 患者在服用阿司匹林後數分鐘或數小時內發生哮喘, 被稱為阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘的發生率 2%~3%, 其機制較為複雜。既往認為這是因患者對阿司匹林過敏所致, 但在阿司匹林哮喘時患者血清 IgE 並不升高, 抗原皮試陰性, 因此過敏機制已被否定。目前比較公認的觀點是: ***1*** 阿司匹林通過抑制氣道環氧酶, 使前列腺素 E 合成減少, 導致前列腺素E 擴張支氣管的作用減弱; ***2*** 合成前列腺素 E 的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成過多的白細胞三烯 D4、 C4、 E4、 F4, 而白細胞三烯 ***尤其是 D4*** 具有很強的支氣管收縮效應,從而引發哮喘。阿司匹林哮喘往往發作劇烈, 少數患者還可能出現黏膜充血、蕁麻疹乃至血管神經性水腫等。過敏體質患者發病來勢凶猛, 如不及時搶救, 可能出現生命危險。這類患者大多合併有過敏性鼻炎, 鼻息肉等, 所以此類患者應慎用阿司匹林。
3 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗*** 又稱阿司匹林低反應性*** 可分為臨床抵抗和實驗室抵抗兩方面。臨床抵抗是指阿司匹林不能完全阻止患有心腦血管疾病高風險的人群發生缺血性或血栓性事件。實驗室抵抗是指阿司匹林不能有效抑制血小板 TXA2 的生成或抑制依賴於血小板源性 TXA2 的血小板聚集。阿司匹林抵抗可能的機制包括: ***1*** 遺傳因素: 包括 COX-1 基因、 GPⅡb/Ⅲa 受體基因及 P2Y1 受體基因的多型性; ***2*** 劑量不足、患者依從性差、代謝率增高或治療時間過短; ***3*** 吸菸; ***4*** 非甾體抗炎藥的影響: 非甾體抗炎藥與 COX-1 的某些部位有較強的親和力, 使阿司匹林不能乙醯化 COX-1, 導致阿司匹林對血小板聚集的抑制作用減弱; ***5*** 膠原、 ADP、 凝血酶、腎上腺素等致聚劑的影響和血小板對這些物質的敏感性增強; ***6*** COX-2; 阿司匹林對 COX-2 的抑制作用僅為 COX-1 的 1/170。 在炎症等因素刺激下, 上述有核細胞或新生血小板 COX-2 表達增加,生成大量 TXA2, 後者可恢復被阿司匹林抑制的血小板的聚集功能; ***7*** 異前列烷: 高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖等患者血液中的異前列烷水平升高, 而異前列烷是一種非 COX 依賴的類前列腺素作用複合物, 具有強烈的血小板聚集作用, 且該途徑不能被阿司匹林所阻斷; ***8*** 手術、感染、出血等繼發血小板更新加速; ***9*** 其他如高齡、女性、慢性腎功能不全、低色素水平、肥胖、高血壓等也可能與阿司匹林抵抗有關。
二：ADP 受體抑制劑
ADP 是重要的血小板聚集激動劑,在血小板漿膜表面有 P2Y1 和 P2Y12 兩個 ADP 受體, 它們分別與不同的 G 蛋白耦連。 ADP 與 P2Y1 受體結合後, 後者與 Gq 蛋白耦連啟用磷酯酶 C, 從而導致 Ca2+ 從細胞外流入細胞內, 細胞內 Ca2+ 濃度升高進一步啟用蛋白激酶 C 導致血小板變形和聚集。 ADP 與 P2Y12 受體結合後, P2Y12 受體與 Gi 蛋白耦連, 通過腺苷環化酶─血管舒張因子刺激磷蛋白 ***VASP*** 通路啟用纖維蛋白原受體 ***GPⅡb/Ⅲa 受體***, 誘導血小板聚集。 P2Y12 是 ADP 誘導血小板聚集反應中的主要受體。 ADP 受體拮抗劑是臨床重要的抗血小板藥物。據上市時間分為 3 代: 一代為噻氯匹定, 二代為氯吡格雷, 三代包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、依利瑞洛等。
1 噻氯匹定 噻氯匹定為前體藥, 需通過體內代謝產生活性代謝產物起到抑制血小板聚集的作用, 噻氯匹定的活性代謝產物與 ADP 受體 P2Y12 發生不可逆結合而競爭性抑制 ADP 誘導的血小板第一聚集時相和第二聚集時相, 最終抑制血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原結合。因為噻氯匹定有較高的不良反應發生率*** 如中性粒細胞減少、血小板減少性紫癜***, 噻氯匹定已逐步被氯吡格雷取代。
2 氯吡格雷 與噻氯匹定類似,氯吡格雷亦為前體藥, 口服後在小腸吸收受到 ABCB1 基因編碼的質子泵 P- 糖蛋白調控, 吸收後 85%~95% 被羧化酶水解為非活性的羧酸類代謝產物 SR26334, 僅 10%~15% 經肝臟細胞色素 P450***CYP450*** 酶系代謝為活性產物。氯吡格雷活性代謝產物 R-130964 在經過肝臟迴圈時通過共價鍵不可逆地和血小板表面的 ADP 受體 ***P2Y12*** 結合, 阻斷 ADP 對腺苷酸環化酶的抑制作用, 促進 cAMP 依賴的 VASP 磷酸化, 抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 受體結合,進而抑制血小板的聚集。此外,氯吡格雷還能阻斷繼發的 ADP 介導的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 複合物的活化後引起的血小板活化擴增, 從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。
氯吡格雷的胃腸道損害 Ziegelin 等發現對於沒有胃腸道出血史的患者, 服用氯吡格雷後胃腸道出血的發生率明顯低於阿司匹林, 但在有胃腸道出血史的患者中, 氯吡格雷和阿司匹林的胃腸道損害發生率無明顯差別[3]。這兩種藥物致胃腸道損害程度的差異可能與兩者引發胃腸道不良反應的機制不同有關。氯吡格雷主要通過抑制血小板釋放促血管生成因子, 從而抑制血管生成, 其抗血管生成效應阻礙胃腸道潰瘍面的癒合及加重由幽門螺桿菌等引起的小潰瘍的擴大和惡化, 引發胃腸道出血等嚴重併發症。
氯吡格雷低反應性 研究顯示, 即使在阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療的情況下, 仍有約 10% 的患者發生各種血栓性事件, 包括支架內血栓形成[4]。現已知氯吡格雷的抗血小板聚集作用存在顯著的個體差異, 部分患者在服用常規劑量 ***75 mg/d*** 氯吡格雷時血小板聚集率未能被抑制到理想水平, 即氯吡格雷低反應性 ***CLR***。類似的定義有氯吡格雷抵抗、氯吡格雷無應答、氯吡格雷無反應、氯吡格雷反應變異、以及治療期血小板高活性狀態等。氯吡格雷低反應性定義為: ***1*** 通過血小板 VASP 磷酸化分析,血小板反應指數 ***PRI***> 50%; ***2*** 通過 VerifyNow 檢測 P2Y12 反應單位 >235; ***3*** 通過光學血小板聚集儀檢測 5 μmol/L ADP 誘導的血小板聚集率 >46%; ***4*** 通過多層分析儀 ***multiplate analyzer*** 檢測 ADP 誘導的血小板聚集 >468 聚集單位/min[5]。目前, 至少有大於 40 項研究入選超過 20000 例患者的資料證實, CLR 與冠心病患者的缺血事件顯著相關, 尤其是支架植入術後急性和亞急性支架內血栓事件[6]。本課題組檢測了 1000 餘例植入支架的冠心病患者, 將 5 μmol/L ADP 誘導的血小板聚集率 ***PLADP*** > 46% 定義為 CLR, 結果發現 CLR 發生率為 18.7%, 1 年內 CLR 者發生死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中的風險是氯吡格雷正常反應者的 4.4 倍 ***3.79% 對 0.87%***。
氯吡格雷低反應性的機制可能包括: ***1*** 基因多型性。現已知, 細胞色素 P450 2C19***CYP2C19*** 是氯吡格雷主要代謝酶之一。編碼 CYP2C19 的基因位於第 10 號染色體 ***10q24.1-24.3***, 存在 27 個單核苷酸多型性 ***SNPs***, 分別被命名為 *1、 *2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8、 *17 等。其中 *1 為功能正常的野生型等位基因, *2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8 等為功能缺失型等位基因, *17 為功能獲得型等位基因。因而, CYP2C19*17 被稱為超代謝者, CYP2C19*1 為強代謝者, 功能缺失型等位基因雜合體為中間代謝者,功能缺失型等位基因純合體為弱代謝者 ***亞州人群弱代謝者 99% 為 *2、*3***, 功能獲得型等位基因和缺失型等位基因同時存在的雜合體為未知代謝者[7]。
研究顯示: CYP2C19 基因多型性可解釋氯吡格雷療效 12% 的個體差異性[8]。但是否可據 CYP2C19 基因多型性指導個體化抗血小板治療目前還缺少臨床證據。其他相關基因多型性: 與氯吡格雷吸收相關的 ABCB1 ***ATP-binding cassette subfamily Bmember1*** 基因、與氯吡格雷活化相關的 CYP3A4、 CYP3A5、 對氧磷酶 1 ***PON1*** 基因以及編碼氯吡格雷受體的基因 P2Y12 等*** 對 CLR 的影響研究結論尚不一致。***2*** 藥物之間的相互作用。 CYP2C19 酶的抑制劑 ***氯黴素、西米替丁、吲哚美辛、酮康唑、丙磺舒等*** 可能直接減弱 CYP2C19 酶的活性,影響氯吡格雷的抗血小板作用。已知質子泵抑制劑與氯吡格雷在肝臟均需通過 CYP2C19 途徑代謝, 有報道質子泵抑制劑可能因競爭氯吡格雷的代謝通路而影響其抗血小板作用[9]。而隨機對照研究顯示質子泵抑制劑與氯吡格雷聯合使用並未增加冠心病患者的臨床事件[10]。故對於服用阿司匹林和氯吡格雷的患者, 如既往有消化道潰瘍或出血史、或需聯合使用抗凝藥、非甾體類消炎鎮痛藥等, 相關指南推薦可聯合質子泵抑制劑預防消化道副反應, 但不推薦常規聯合使用質子泵抑制劑[11]。***3*** 其他因素: ADP 釋放增加、血小板產生增多及更新加快、血小板對腎上腺素反應性增強、超重、高齡、女性等均可能與氯吡格雷低反應性相關。
3 普拉格雷 普拉格雷是一種新型口服的 P2Y12 受體抑制劑, 目前已在美國以及歐洲上市。普拉格雷也是一種前體藥, 需在腸道吸收水解、並經肝臟 CYP450 *** 以 CYP34A、 CYP2B6 為主, 部分為 CYP2C19、 CYP2C9*** 代謝生成活性產物 R-138727 發揮作用。因 R-138727 可經 CYP450 系統的多種酶代謝產生、且代謝步驟簡短, 故普拉格雷起效快、療效個體差異小、藥物相互作用少。研究顯示: 普拉格雷的抗血小板聚集作用強度為氯吡格雷的 10 倍以上[12]。普拉格雷主要應用於急性冠脈綜合徵 ***ACS*** 和經皮冠狀動脈介入治療 ***PCI*** 前後, 推薦負荷劑量為 60mg, 維持量為 10 mg/d, 體重 <60 kg 的患者維持量為 5 mg/d。一項隨機、雙盲、雙模擬、平行對照的 TRITON-TIMI38 研究顯示, 相比氯吡格雷、普拉格雷可使支架術後主要心血管事件降低 19%, 但普拉格雷組因不良反應停藥率高於氯吡格雷組 ***2.5% 對 1.4%***[13]。不推薦 >75 歲的患者使用普拉格雷, 建議外科手術前停藥 7d。
4 替格瑞洛 替格瑞洛屬於環戊基三唑嘧啶類新型 ADP 受體拮抗劑, 其為原形藥, 無需經肝酶代謝即可與 P2Y12 受體可逆性結合, 具有起效迅速、抗血小板活性個體差異小、停藥後血小板功能恢復快的優點。替格瑞洛以及其代謝活性產物主要經肝臟清除, 研究顯示腎功能損害以及輕度肝損者無需調整劑量[14]。 PLATO 研究入選了非 ST 段抬高心肌梗死 ***NSTEMI, 中- 高危*** 和 ST 段抬高心肌梗死***STEMI, 如果直接 PCI*** 的 ACS 患者 18624 例, 治療 6~12 個月後, 侵入性亞組中替格瑞洛組主要終點事件 ***心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中*** 的發生率顯著低於氯吡格雷組 ***10.65% 對 8.95%***, 且心肌梗死和心血管死亡兩項次要終點在替格瑞洛組亦顯著低於氯吡格雷組[15]。該藥目前已經在全球多地區上市,多數指南推薦替格瑞洛用於行 PCI 治療的 ACS 患者 ***Ⅰ, B***, 推薦負荷劑量 180 mg, 維持劑量 90 mg 每日 2 次。其主要不良反應包括: ***1*** 出血。 ***2*** 呼吸困難。 ***3*** 心動過緩異。
5 坎格瑞洛 坎格瑞洛結構類似三磷酸腺苷 ***ATP***, 在機體內可逆性抑制血小板 P2Y12 受體。與替格瑞洛相似, 坎格雷洛亦為原形藥、不需要經肝臟代謝即可直接產生抗血小板作用。坎格瑞洛起效快,藥效強度與靜脈注射劑量呈正比, 半衰期為 3~5 min, 停止給藥後血小板功能可在 60 min 內恢復[16]。 Steg 等的薈萃分析共入組 25107 例患者, 經統計分析發現, 與氯吡格雷比較, 坎格雷洛顯著降低一級終點事件 ***全因死亡、心肌梗死、 48 h 缺血驅動的血運重建及支架內血栓*** 19%, 顯著降低支架內急性血栓事件發生率 41%; 顯著降低二級複合終點事件 ***全因死亡、心肌梗死及 48 h 缺血驅動的血運重建*** 發生率 19%, 且作用優勢可持續至 30 d, 坎格雷洛僅輕度增加 GUSTO 定義的輕度出血[17]。但坎格瑞洛為靜脈製劑, 這在一定程度上限制了其臨床廣泛使用。
6 依利格雷 依利格雷是一種新型的可逆性 ADPP2Y12 受體拮抗劑, 有靜脈及口服兩種劑型。靜脈注射後即刻產生抗血小板作用, 可更好地滿足急診 PCI 的需求。此藥目前仍處臨床研究階段。已有資料顯示: 依利格雷 100 mg 或 50mg, 每日 2 次口服與氯吡格雷首劑 300 mg 或 600 mg 負荷後以 75 mg 每日 1 次口服相比具有更強的血小板抑制作用; 但依利格雷研究組較氯吡格雷研究組患者手術穿刺部位的出血併發症增多 ***11.5% 對 6.3%***[18]。
三：血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑
血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體是一種膜結合蛋白, 由 α 和 β 兩個亞單位組成, 每個亞單位都有胞外區、跨膜區和胞內區。每個血小板表面約有 5~8 萬個 GPⅡb/Ⅲa 受體。 GPⅡb/Ⅲa 是纖維蛋白原受體, 在血小板活化併發生聚集的最後階段, 血小板膜暴露出 GPⅡb/Ⅲa 受體的纖維蛋白原結合部位, 在 vWF 存在的條件下, 通過纖維蛋白原使血小板相互連線並最終發生聚集。血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原或 vWF 結合是血小板聚集過程種的最後共同途徑。 GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑均為靜脈製劑, 包括:阿昔單抗 ***Abciximab***、 依替巴肽 ***Eptifibatide***、 替羅非班 ***Tirofiban***、 拉米非班 ***Lamifiban*** 等。其中, 阿昔單抗是一種嵌入性單克隆抗體, 依替巴肽是一種環狀七肽, 替羅非班、拉米非班是一種可選擇性結合於 GPⅡb/Ⅲa 受體的酪氨酸非肽類衍生物。早期研究發現 GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑可顯著降低 PCI 圍術期缺血事件的發生。但近年的臨床研究提示: 對於高危的 ACS 患者, PCI 術前常規給予 GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑治療的療效並不優於在導管室根據罪犯血管血栓負荷決定的選擇性給藥; 對於非 PCI 患者常規應用 GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑的獲益仍不明確[19]。
四： 磷酸二酯酶抑制劑
1 雙嘧達莫 又名潘生丁, 1960 年作為血管擴張劑應用於臨床, 隨後體外實驗發現雙嘧達莫具有抑制血小板聚集的作用, 因此逐漸被應用作為抗血小板藥物。其主要的作用機制是抑制血小板磷酸二酯酶, 進而啟用血小板腺苷環化酶, 使血小板內cAMP濃度增高, 起到抗血小板聚集作用。但隨著新型抗血小板藥物的湧現, 潘生丁在冠心病中的應用已較少見。
2 西洛他唑 西洛他唑是喹啉類衍生物, 其本身及代謝產物通過抑制血小板磷酸二酯酶的活性 ***特別是磷酸二酯酶 Ⅲ***, 進而抑制 cAMP 的降解和轉化、導致血管內及血小板 cAMP 濃度升高, 最終起到擴張血管和抑制血小板聚集的作用。我們新近對19個隨機對照研究進行了 Meta 分析,共納入 7464 例患者, 結果發現: 對於冠狀動脈支架植入術後的患者, 以西洛他唑為基礎的三聯抗血小板 ***阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑*** 治療較常規的雙聯抗血小板 ***阿司匹林, 氯吡格雷*** 治療顯著減少了最小管徑的晚期丟失和支架內再狹窄的發生, 降低了靶血管或靶病變的再次血運重建率。但與雙聯抗血小板治療相比, 三聯抗血小板治療未顯著減少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架內血栓等主要終點事件[20]。因此, 西洛他唑應適用於植入支架後有再狹窄高風險的冠心病患者, 如合併糖尿病、小血管、長病變、分叉病變PCI 後等。
五：凝血酶受體拮抗劑
凝血酶不僅參與機體正常的凝血過程, 同時也是重要的血小板啟用物, 因而在血栓形成過程中起關鍵作用。凝血酶主要是通過血小板表面的血小板蛋白酶- 啟用受體 ***PAR*** PAR-1和 PAR-4 介導血小板啟用。 PAR-1 拮抗劑可有效抑制凝血酶引起的血小板啟用而不影響凝血酶介導的纖維蛋白形成, 且起效迅速, 作用持久。 2012 年 ACC 公佈了 PAR-1 拮抗劑 Vorapaxar 的臨床研究結果。該研究共入選 26449 例既往有心肌梗死、缺血性卒中或外周動脈疾病病史的患者, 按 1∶1 隨機給予 Vorapaxar ***2.5 mg/d*** 或安慰劑。隨訪 3 年發現，與安慰劑組比較, Vorapaxar 組主要複合終點事件 ***心血管死亡、心肌梗死或卒中***、 次要終點事件 ***心血管死亡、心肌梗死、卒中或因再發缺血導致緊急冠狀動脈血運重建*** 顯著低於對照組 ***9.3% 對 10.5%, 11.2% 對 12.4%***。但與安慰劑組比較, Vorapaxar 組 GUSTO 定義的中、重度出血顯著增加 ***4.2% 對 2.5%***。兩組致死性出血發生率差異無統計學意義***0.3% 對 0.2%***[21]。另一 PAR-1 拮抗劑 Atopaxar 的相關研究尚在進行中。
綜之, 抗血小板治療是血栓栓塞性疾病、特別是心腦血管疾病最重要的治療措施之一, 阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物仍在臨床一線發揮重要作用, 但均存在各自的缺陷或不足之處, 如藥物抵抗、消化道損傷、出血風險等。在臨床實踐中, 我們應當根據患者的具體情況, 實施個體化的治療方案, 這包括選擇合適的藥物和劑量、監測藥物療效、觀察不良反應、及時調整治療方案等。隨著新型抗血小板藥物的研發, 我們期待有更優秀的抗血小板藥物不斷湧現, 以期在顯著提高抗栓療效的同時不增加更多的出血風險。