試析阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的製備及體外釋放

　　阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑***ARBs***類抗高血壓藥。它與血管緊張素轉化酶抑制劑***ACEI***類降壓藥物相比，具有平穩降壓、不會引起乾咳的優點。儘管已上市的有多個ARBs，但對於許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統***RAS***活性並不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體***AT1受體***，還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險[1,2]。2010年4月28日，日本武田製藥公司***Takeda***完成了該藥物三期臨床試驗。臨床試驗證明，本品具有較好療效，且不良反應發生率較低，依從性較好的特點。胃漂浮滯留型緩釋片[3]是一種特殊緩釋製劑，口服後能漂浮於胃液之上,同時緩慢釋藥，從而延長了藥物在胃內的滯留時間，使藥物在胃及小腸上端的吸收率提高。目前尚未見阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的相關報道。本實驗採用溼法制粒製備了阿齊沙坦胃漂浮緩釋片, 並對其體外溶出度等製劑質量進行了初步評價。

　　1 材料

　　1.1 儀器

　　TDP型單衝壓片機*** 上海天凡藥機制造廠***;PYC-A型片劑硬度儀***上海黃海藥檢儀器廠***;2RS-8G智慧溶出試驗儀***天津海益達科技有限公司***;UV-2450紫外分光光度計***日本島津公司***

　　1.2 試藥

　　阿齊沙坦***浙江台州保隆化工有限公司***;羥丙甲纖維素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡樂康包衣技術有限公司***;低取代羥丙基纖維素***L-HPC，安徽山河藥用輔料有限公司***;硬脂酸鎂***湖南爾康製藥股份有限公司***;碳酸氫鈉***湖北興銀河化學有限公司***。

　　2　方法和結果

　　2.1　製備工藝

　　將原料、HPMC、L-HPC及碳酸氫鈉分別過100目篩，按等量遞加法混勻，以80%乙醇溶液為粘合劑，採用30目篩制粒，60℃乾燥4 h，整粒，加入及硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，硬度控制在10-12 kg。

　　2.2　質量評價

　　測定波長的選擇 精密稱取原藥適量，加0.1 mol·ml-1鹽酸，以0.1 mol·ml-1鹽酸為空白，於200-400 nm波長範圍內掃描，在240 nm處有最大吸收峰，且輔料無干擾，故選擇240 nm為紫外檢測波長。

　　2.3　體外漂浮效能實驗

　　採用中國藥典2010年版附錄XC第二法裝置，將阿齊沙坦胃漂浮緩釋片置37℃的0.1 mol·ml-1鹽酸900 ml中，轉速50 r·min-1觀察緩釋片起漂時間和持漂時間T。所製片劑均能在10 min內迅速起漂，持漂時間與處方有關，詳見下文。

　　2.4　釋放度試驗

　　2.4.1 標準曲線 精密稱取阿齊沙坦對照品10.51 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法***中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A***，在240 nm的波長處測定吸收度。以濃度C***µg·ml-1***為橫座標，以吸收度A為縱座標，進行線性迴歸。試驗結果見表1。

　　2.4.2 回收率 對照品溶液：精密稱取阿齊沙坦對照品10.53 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取續濾液5 ml，置100ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。

　　2.4.3 供試品溶液 分別按處方量的80%、100%、120%，精密稱取阿齊沙坦對照品約8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg，每個濃度3份，共9份，分別置100 ml量瓶中，按處方加入輔料，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

　　分別取上述對照品溶液與供試品溶液，照分光光度法***中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A***在240 nm的波長處測定吸收度。計算回收率。試驗結果見表1。

　　2.4.4 精密度 取線性關係試驗項下濃度為5.255 µg·ml-1的溶液，作為供試品溶液，照分光光度法***中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A***在240 nm的波長處連續測定吸收度6次並記錄，試驗結果見表1。

　　2.4.5 溶液穩定性 取溶出度測定項下的溶液，分別於0、1、2、4、6小時按溶出度方法測定，考查溶液穩定性，結果表明，本法線性、精密度、回收率及溶液穩定性均良好。

　　2.4.6 測定方法 取本品，照釋放度測定法***中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法***，轉速50 r·min-1，以0.1 mol·ml-1鹽酸900 mL為出介質，溫度37℃。依法操作，定時取樣***同時補充同溫等量的相應介質***，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液;另精密稱取阿齊沙坦對照品適量，用0.1 mol·ml-1鹽酸定量稀釋製成每1ml中約含4μg的溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法***中國藥典2010年版二部 附錄Ⅳ A***，在240nm波長處分別測定吸光度，分別計算不同時間的累積釋放度。

　　2.5　不同因素對片劑體外釋放和漂浮效能的影響

　　2.5.1 HPMC規格的選擇 採用“2.1製備工藝”項下工藝製備片劑，分別考察以HPMCK4M***4000 mPa·s***、K15M***15000 mPa·s***、K100M***100000 mPa·s***為骨架材料對體外釋放度的影響，用量均為110 mg/片，結果見圖1。

　　圖1　HPMC不同規格的影響 ***n=3***

　　結果表明隨著HPMC黏度增加，釋藥速度減慢，同時隨著黏度的增加，加漂浮效能略有增強，為提高緩釋和漂浮效果，選擇規格為K100M為骨架材料。

　　2.5.2　HPMC K100M用量的選擇 選擇規格為K100M為骨架材料，分別考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量對釋放度的影響，結果見圖2。

　　圖2　 HPMC K100M用量的影響 ***n=3***

　　由以上結果可知，隨著HPMCK100M用量增加，釋藥速度減慢，且 3個用量間存在顯著性差異***P>0.05***。漂浮效能研究表明，當K100M用量增為110mg/片時持漂時間約為7.5 h，綜合考慮製備過程控制HPMC K100M的用量110mg/片。

　　2.5.3 碳酸氫鈉用量對釋放的影響 分別將處方中碳酸氫鈉用量調節為150mg/片，200mg/片，250mg/片，其它輔料和製備方法不變，比較片劑體外釋藥情況***圖3***。

　　圖3　碳酸氫鈉用量對釋放的影響***n=3***

　　結果表明，所選3個用量間有顯著性差異***P>0.05***。漂浮效能研究表明，碳酸氫鈉用量增大漂浮效能不斷增強，所選3個用量間有顯著性差異***P>0.05***，150mg/片持漂時間T為5.3 h，這可能是因為碳酸氫鈉用量用量低時易耗竭的緣故。製備過程控制碳酸氫鈉用量為200mg/片。

　　2.5.4 低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響 分別將處方中低取代羥丙基纖維素用量調節為50mg/片，100mg/片，150mg/片，其它輔料和製備方法不變，比較片劑體外釋藥情況***見圖4***。

　　圖4　低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響***n=3***

　　結果表明，低取代羥丙基纖維素用量增大會導致釋藥速度加快，製備過程控制低取代羥丙基纖維素用量為100mg/片。

　　2.5.5 片劑處方的確定

　　將上述處方按2.1所述壓片，體外漂浮效能測定表明，約1min後片劑表面形成一層凝膠屏障，並保持片劑形狀，漂浮於液麵。隨時間延長片劑體積逐漸增加，但仍保持片形完整，持漂時間為7.2 h。

　　3 影響因素試驗

　　採用鋁塑複合膜包裝，將自制樣品片直接放置於下述條件下：60 ℃***高溫***;相對溼度92.5%***高溼***;照度4500 lx***強光***。分別於0、5、10 d取樣，試驗結果間表2。

　　表2 影響因素考察實驗結果***n=3***

　　Tab2 Results of stability experiments of sample

　　光照、高溫***60℃***及高溼***92.5%***試驗結果表明，高溫***60℃***及高溼***92.5%***5天、10天外觀、釋放度、含量基本沒有變化，高溫10天有關物質略有升高，光照試驗各考察指標均為明顯變化。因此為保證本品穩定性，採用雙面鋁塑複合膜包裝。

　　4 討論

　　本實驗中溼法制粒壓片，處方中使用的HPMC為親水性骨架材料，遇水後可形成凝膠層起到緩釋作用，而碳酸氫鈉遇酸***胃液***能夠迅速反應產生二氧化碳起到起漂作用，使藥物保持在胃中緩慢釋放。本處方中低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，對促進片劑釋放起到了良好調節作用。本實驗所選用了傳統工藝、成本較低，容易實現產業化生產。

　　參考文獻

　　[1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33***11***:1577-1589

　　[2] Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669***1-3***:84-93

　　[3] 楊訓, 胡連棟. 鹽酸環丙沙星胃漂浮緩釋片的製備及體外釋放. 中國醫藥業雜誌，2007，38***11***:776-779