分子靶向藥物副作用

　　我們已經迎來了分子靶向藥物治療的時代，但是很多人還不會知道分子靶向藥物的副作用。下面是小編為你整理的的相關內容，希望對你有用!

　　一

　　臨床上應用最為廣泛的有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代藥物阿法替尼，在伴有 EGFR 敏感突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療中發揮了重要作用，療效明確，顯著延長了患者的無進展生存期。該類藥物通過阻斷癌細胞內表皮生長因子受體 ***EGFR*** 酪氨酸激酶域磷酸化啟用訊號及下游 MAPK 和 AKT 訊號通路，促進凋亡、遏制增殖、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的 EGFR-TKI，具有與一代藥物同樣的高療效，並對 T790M 耐藥突變有一定療效，但由於其推薦劑量接近其劑量限制性毒性***DLT***，故相關毒性也比一代藥物明顯。

　　EGFR-TKI 類藥物一項最常見的不良反應是面板毒性***約佔 50-85%***，其具體表現形式包括：皮疹 ***60%~80%***、甲溝炎及甲裂***6%~1 2%***、毛髮改變***5%~6%***、面板乾燥***4%~35%***、超敏反應***2%~3%***、黏膜炎***2%—36%*** 等。

　　其中最突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥後兩週內出現，多見於頭皮、面部、頸部、胸背部等部位，皮疹發生機制尚不完全明確，可能與磷酸化 EGFR 訊號被抑制後，膠質細胞生長和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3 上調，炎性因子釋放，最終導致角質細胞凋亡、血管膨脹等有關。有趣的是，並且根據既往研究顯示：無論 EGFR 突變狀態如何，皮疹是評價 EGFR-TKI 療效的一項替代預測因子，而皮疹的程度也與西妥昔單抗的療效有一定相關性。美國 Roman 等的研究顯示，繼發於厄洛替尼的皮疹大多

　　出現在治療後 2 周肉，峰值在 3~5 周，隨後逐漸減退，如非必須，不必對藥物進行減量。以美國紐約 MSKCC***Memorial Sloan-Kettering Cancer Center***牽頭的MASCC***MultinationalAssociation for Supportive Care in Cancer***面板毒性管理協作組推薦以NCI-CTCAE4.0 為基礎，結合患者健康相關生活質量 ***HQOL***、日常活動度***ADI***、患者報告預後***PROs*** 等相關指標對面板毒性進行描述和隨訪。根據當前診療共識，對於皮損侷限、症狀輕微、日常活動不受限且無重複感染的輕度皮疹，可區域性塗抹面板外用藥，同時保持身體清潔及面板溼潤，通常可明顯緩解。

　　而對皮損廣泛、中度症狀、日常活動輕度受限且無重複感染的中度皮疹而言，一般無須對 EGFR-TKI 進行劑最修正，嚴重者可適當減量;皮疹部位可使用氫化可的鬆、克林黴素區域性治療，中度皮疹可使用比美莫司聯合多西環素***強力黴素***或米諾環素等進行連續治療，重度患者還可聯合中等劑量甲強龍進行治療。皮疹治療 2 周後需進行評估，對於皮損廣泛、症狀嚴重、日常活動明顯受限、潛在重複感染的重度皮疹患者，如果療效不佳建議劑量修正或需要終止治療。

　　此外，在口服靶向藥物之前，醫師應先告知病人服藥後可能出現的面板不良反應相關症狀，並叮囑患者養成良好的生活習慣且避免日晒。同樣，在使用西妥昔單抗前，給予苯海拉明或小劑量激素也能預防嚴重皮疹的發生。

　　EGFR-TKI 類藥物另一項常見的不良反應是消化系統毒性，其中最常見表現為腹瀉。腹瀉發生率約為 55%，其中 3/4 度毒性為 6%。輕度腹瀉比較容易控制，對症治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調整 TKls 藥物劑量。

　　同時應評估是否合併了其他危險因素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除上述誘因。去除誘因後，經過靜脈補液、抗生素等治療後仍持續存在的腹瀉，需要進行 TKls 劑量調整、中斷或終止治療。此外，噁心與嘔吐發生率約為 30%，其中 3 度毒性為 7%。通常可已通過飲食調節減輕症狀，如藥物不與食物同服用***進食前 1 小時或進食 2 小時後服藥***，建議進食較清淡的食物，少食多餐。輕中度症狀可考慮甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明聯合應用以提高止吐效果，必要時每天一次氯丙嗪治療也能有效控制噁心嘔吐症狀，症狀嚴重時需要應用 5- 羥色胺受體拮抗劑類治療，注意如有脫水需及時糾正水鹽平衡。

　　對有口腔黏膜炎、口腔潰瘍的患者，須保持口腔衛生、儘量吃軟食、少食多餐、忌辛辣硬熱食物等加以控制，還可使用洗必泰等口腔清潔劑治療，疼痛嚴重者可以加用 20% 利多卡因、硫糖鋁等區域性用藥。除此以外，輕度肝功能損傷，發生率約為 30%，若總膽紅素增加 1 倍和***或***轉氨酶增加 2 倍，應減量或暫停服用 EGFR-TKI 並給予護肝治療。在治療期間應避免合用可導致肝損傷的藥物和食物，如對乙醯氨基酚和乙醇等。

　　間質性肺炎是 EGFR-TKI 少見但極為嚴重的併發症，其發生率 2%—3%，致死率接近 0.3%。表現為新發作的或加重的呼吸困難、低氧血癥、限制性通氣障礙及彌散功能減低及無明顯誘因下出現胸片新發滲出影一旦肺纖維化形成，將出現不可逆性的肺功能減退有肺部合併症的患者更容易出現。厄羅替尼引起間質性肺炎發生率較低。

　　間質性肺炎多發生於使用吉非替尼治療的 4 周內，其發生機制尚不明確。有研究認為，EGFR 抑制劑在抑制腫瘤組織 EGFR 的同時，也抑制氣管上皮細胞的生長及其損傷的修復，使免疫炎症反應失控，導致發生間質性肺炎。因此，在服藥期間應定期進行胸部 X 線和 CT 檢查，出現原因不明的咳嗽、氣急等呼吸道症狀時要考慮間質性肺炎的可能，須立即停藥並及時進行進一步的檢查：一旦確診為 EGFR-TKI 引起的間質性肺炎，應避免用藥並積極應用高劑量糖皮質激素治療，以避免造成肺部的不可逆病變。

　　二

　　貝伐單抗為重組人源化IgC1 單克隆抗體，通過與血管內皮生長因子 ***VFGF*** 結合，阻斷 VEGF 與其受體 ***VEGFR*** 作用，減少微血管生長並抑制腫瘤增殖。臨床研究顯示，貝伐單抗與化療聯合用於晚期大腸癌的一線治療明顯提高了有效率、中位無進展牛存和總生存時間;在晚期非鱗癌非小細胞肺癌的治療中，貝伐單抗聯合紫杉醇 / 卡鉑使患者的無進展生存和總生存時間得到了提高;在轉移性乳腺癌的治療中，貝伐單抗與化療聯合也同樣得到了無進展生存時間延長的良好效果。

　　高血壓史血管內皮生長因子***VFGF*** 抑制劑常見的不良反應。各項臨床研究試驗中觀察到的高血壓發生率約為 30%。這是由於貝伐單抗主要影響血管內皮細胞生存和增殖，對血壓的影響具有劑量依賴性，小劑量 ***5 或 7.5mg/kg*** 貝伐單抗治療時，高血壓發生率為 2.7%~32%，而在高劑量 10 或 15mg/kg***時高血壓發生率為 17.6%~36%，故對有高血壓病史者要慎用，且在治療開始前以及治療中應定期監測血壓情況。

　　既往有高血壓病史且血壓控制不穩定的病人不應接受接受抗血管生成藥物的治療。對應用抗血管生成藥物後新發的高血壓病人可以使用鈣離子拈抗劑控制血壓;血壓控制穩定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療後出現血壓升高，應考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物。如口服降壓藥無法控制高血壓，則應終止抗血管生成藥物的使用。

　　接受貝伐單抗治療的患者中出血事件的發生率較高，以短暫的鼻衄最常見。發生率約為 35%，這類副作用一般都很輕，無須處理就可恢復。出血事件主要是腫瘤相關的出血和微量黏膜與面板出血;在治療期間，應密切監測患者凝血功能、血壓等。對嚴重中樞神經出血或其他部位 3/4 度出血，應立即終止貝伐單抗治療。在早期的研究中，非小細胞肺癌病人中出現的肺出血***約為 2%***可能是致命的，且所有肺出血事件都發生在中央型鱗癌病人，因而貝伐單抗未被批准適用於肺鱗癌。

　　惡性腫瘤患者是血栓栓塞的高危人群，而主要影響血管內皮細胞生成和增殖的抗 VEGF 藥物，可使基質下的促凝血磷脂暴露。血栓栓塞包括動脈血管栓塞 ***ATE*** 和靜脈血管栓塞***VTE***，使用貝伐單抗治療時，ATE 及 VTE 風險都會明顯增加。ATE 主要包括腦梗死、短暫腦缺血發作、心肌梗死等。在多種相關適應證的臨床研究中，貝伐單抗聯合化療組與單純化療相比，發生 3 級以上 ATE 的風險明顯增加，特別是用於結直腸癌和腎癌的治療時。

　　VTE 主要包括深靜脈血栓、肺栓塞及血栓性靜脈炎等。一項薈萃分析顯汞，貝伐單抗聯合化療組 VTE 總髮生率為 1 1.9%，3 級以上栓塞發生率為 6.3%。為防止血栓栓塞的發生，在治療期間應鼓勵病人多下床活動，定時對下肢進行區域性按摩，並密切監測患者的血壓及血栓栓塞相關症狀的情況，特別是年齡大於 65 歲的老年患者。如出現血栓發生的症狀和體徵，應給予正確的溶栓抗凝治療。一旦發生 ATE，則應永久停用抗 VEGF 藥物。

　　蛋白尿是 VEGF 抑制劑共同的不良反應，腎小球足細胞表達的 VEGF 是維持腎小球內皮細胞正常結構和功能所必須的，抑制了 VEGF 可破壞腎小球濾過屏障，最終形成蛋白尿。臨床研究中提示使用貝伐單抗可增加蛋白尿發生的風險，其發生率約為 9%。蛋白尿通常呈可逆性，大多數無症狀，對於接受 VEGF 抑制劑治療的患者應密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對蛋白尿 ++~+++ 的病人應行 24 小時尿蛋白定量檢測，尿蛋白大於 2 克的患者應暫停貝伐單抗使用。一旦出現了腎損傷或者腎病綜合徵，則必須永久停藥並進行積極的對症治療。

　　胃腸道穿孔是少見卻對患者生命具有潛在威脅的不良反應，其典型症狀包括腹痛、噁心、嘔吐、便祕、發熱等。在貝伐單抗聯合化療藥物的治療中，2%~4% 的患者可發生胃腸道穿孔，有相關薈萃分析指出，與低劑量組治療相比，其風險在高劑量組治療中表現得更為明顯，而在結直腸癌和腎細胞癌的治療中發生胃腸道穿孔的風險也明顯增高。因此，患者在治療前應進行風險評估，有慢性炎症性疾病、消化性潰瘍病史及同時使用皮質類固醇、非甾體抗炎藥都預示著可能發生胃腸穿孔;在手術前後 28 天內及術後傷口裂開的患者，應避免使用 VEGF 抑制劑。因此，對出現胃腸穿孔的患者應永久停藥，並請專科醫生會診。

　　三

　　曲妥珠單抗是一種重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，特異性地作用於人表皮生長因子受體 -2 ***HER2***的細胞外部位。在原發性乳腺癌患者中有 25%—30% 的患者 HER2 過度表達，其結果是這些腫瘤細胞表面 HER2 蛋白表達增加，導致 HER2 受體活化。曲妥珠單抗通過抑制 HER2 過度表達，抑制腫瘤細胞的增殖。另外，曲妥珠單抗還通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒反應 ***ADCC*** 達到殺傷腫瘤細胞的作用。

　　心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應。高齡病人、既往心臟病史、胸部放療史、蒽環類藥物使用史都會增加曲妥珠單抗的心臟毒性。其主要心臟毒性事件主要包括：左心室功能不全、心律失常、高血壓、症狀性心力衰竭、心肌病和心源性死亡，也可引起有症狀的左心室射血分數 ***LVEF*** 降低。因此在首次曲妥珠單抗之前，應充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查以及通過超聲心動圖或放射性心血管造影掃描檢查測定 LVEF 值。

　　治療期間每 3 個月，以及治療結束後進行LVEF 複測。對 LVEF 相對治療前絕對降低≥16% 或者 LVEF 低於正常值範圍且相對治療前絕對降低≥lO% 時，應停止曲妥珠單抗治療。若在曲妥珠單抗治療期間發生有症狀的心力衰竭，應給予利尿藥、強心苷類藥物和/或血管緊張素轉化酶抑制劑等標準治療。對於有臨床症狀的心力衰竭患者，強烈建議停止曲妥珠單抗用藥，除非患者個體獲益大於風險。對於有充血性心力衰竭病史、高危未控制的心律失常、需要藥物治療的心絞痛、有臨床意義瓣膜疾病、心電圖顯示透壁心肌梗死、控制不佳的高血壓等患者，不推薦使用曲妥珠單抗冶療，，除此以外，嚴重的輸注反應和肺毒性在曲妥珠單抗的臨床應用中也有個案報道，需要予以重視。

　　四

　　目前應用較廣泛的小分子酪氨酸激酶多靶點抑制劑包括索拉菲尼、舒尼替尼等。以索拉菲尼為例，能同時抑制 RAF 激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體 -β、KIT、RET 和 FLT-3 等激酶活性，而應用與晚期或轉移性幹細胞癌、腎細胞癌和難治性甲狀腺癌的等惡性腫瘤的治療。

　　該類藥物較典型的不良反應是手足綜合徵。有報道顯示索拉非尼和舒尼替尼引起手足綜合徵的發生率分別為 33.8% 和 19%，其中索拉非尼引發 3~4 級手足綜合徵的發生率為 6%，表現為強烈疼痛感、面板功能喪失。傳統化療藥物如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他濱引起的手足綜合徵的臨床特徵是疼痛、對稱性紅斑以及掌心、腳底紅腫脫皮，而多激酶抑制劑所致的手足綜合徵呈現過度角質化的特徵，而且此不良反應是劑量依賴性的，提示可能與此類藥物的直接毒性有關。

　　當出現 3 級手足綜合徵時，應中斷治療使反應緩解至 1 級，重新治療時適當減少藥物劑量。若出現嚴重的不能耐受的反應，應終止治療。對於輕度的手足綜合徵，可採取以下措施改善症狀：避免長時間站立;著棉襪、墊軟質的鞋墊，減輕足部壓力;足部保溼護理等。

　　在接受索拉非尼治療、舒尼替尼治療的患者中，高血壓的發生率分別約為 17% 和 15%，可能與該類藥物直接減少血管形成數目、破壞內皮細胞功能及改變一氧化氮代謝相關。因此應該密切患者監測血壓變化，特別是在治療的最初 6 周內，治療期間血壓升高的患者停藥後血壓會下降，一般不需處理，但對血壓升高明顯 ***患者血壓≥160/l00mmHg*** 和***或***出現相應症狀的患者需要進行降壓治療。由於索托非尼和舒尼替尼主要在肝臟內通過細胞色素氧化酶 CYP3A4 介導的氧化作用分解，不建議應用抑制 CYP3A4 代謝通路的鈣離子拮抗劑***如地爾硫??、維拉帕米、尼群地平等***治療該類藥物引起的高血壓，以防止藥物在患者體內蓄積增加不良反應發生率;

　　而更傾向於選用血管緊張素轉換酶抑制劑***如卡託普利、依那普利、貝那普利及西拉普利等***;部分對血管緊張素轉換酶抑制劑過敏或不能耐受的患者可應用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療***如氯沙坦鉀、纈沙坦、伊貝沙坦及替術沙坦等***。對應用降壓藥物後仍嚴重或持續的高血壓或出現高血壓危象的患者需請心內科醫師指導治療並考慮永久停用索拉非尼或舒尼替尼治療。

　　在舒尼替尼的一項Ⅲ期臨床試驗中，85% 的患者出現甲狀腺功能減退現象。因此建議舒尼替尼治療期間定期進行甲狀腺激素監測，必要時可予左甲狀腺素進行激素替代治療：此外舒尼替尼的不良反應還包括具有與化療藥物類似的血液學毒性，主要表現為中性粒細胞減少及血小板減少。有研究指出舒尼替尼在與其他靶向藥物聯用時，血液學毒性加劇，因此並不推薦舒尼替尼與貝伐單抗聯合使用。在治療期間應叮囑患者注意休息、減少會客、減少感染機會，同時建議複查血象，以便根據患者情況對給藥劑量進行調整。

　　五

　　晚近，NSCLC 患者中 ALK 融合基因的發現是非小細胞肺癌治療的又一大飛躍。NSCLC 中 ALK 陽性病例大致佔到 3%~5%，意味著全球估計每年有 40 000 例患者被診斷為 ALK 陽性 NSCLC。對於 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其小分子酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼顯示出了顯著的治療活性，並可延長患者的生存期。更近的研究顯示，對於 ROS1 融合基因陽性及 C-MET 擴增的 NSCLC.克唑替尼治療也能獲得較好療效。

　　克唑替尼最常見的不良反應是視覺障礙***閃光，視力模糊，重影等***，一般在服用克唑替尼不久就會出現***平均治療不到 2 周即開始出現***。視覺障礙多數是 1 度的;既往臨床研究中對患耆進行視覺專項檢測，其改變亦不明顯;而絕人多數患者也都不需要因此進行藥物劑量調整。這種視覺障礙常常在早晨或晚間出現，往往持續不到 1 分鐘，對患者的生活影響並不明顯。在國外的臨床經驗中，並不需要對患者進行視覺的基線評估或常規評估;但如果視覺障礙顯著加劇，則應接受進一步的專科檢查和處理。注意在治療前應告知患者可能的視覺問題，在治療過程中如果患者視覺障礙較明顯，需要叮囑患者在症狀改善前不要駕駛機動車。

　　克唑替尼治療過程中，肝酶升高也較常見***多數出現在治療 2 個月之內***。肝酶的升高通常是可逆的，約有 5 .3% 的患者需要臨時停藥或減量，約有 1.3% 的患者可能就此需要永久終止治療。克唑替尼治療的胃腸道反應包括噁心、嘔吐、腹瀉以及便祕等，多數為 1~2 度。通常，吃飯的同時服用克唑替尼將可能幫助患者改善惡心症狀。鎮吐藥物可以考慮茶苯醇胺或滅吐靈;注意不要使用丙氯拉嗪或昂丹司瓊 5-HT3 拮抗劑，因為這將可能引起 QT 間期延長;阿瑞吡坦是 CYP3A4 的底物和抑制劑，可能導致克唑替尼毒性增加，也不推薦使用。

　　此外接受克唑替尼治療患者外周水腫也較常見，其具體機制尚不明確，但多數為 1~2 度，可以通過抬腿、彈力襪、限鹽等加以控制，必要時可考慮給予利尿劑治療。

　　六

　　Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼主要用於治療胃腸間質瘤及慢性粒細胞白血病，服藥期間可能引起水腫和水鈉豬留***發生率約為 50%，以眼瞼水腫最常見***，通常輕微水腫可不作任何處理，嚴重水腫則考慮給予利尿劑對症處理或減停藥;其他常見與藥物治療相關的不良事件有輕度噁心 ***50%~60%***, 嘔吐、腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑等，這些不良事件均容易處理。

　　伊馬替尼治療引起的肌肉痛性痙攣常發於手、腳、小腿腓腸肌和大腿，往往隨著時間的推移，呈現模式性、反覆劇烈發作，並可能出現類似於破傷風性強制性收縮;若此類症狀持續未緩解，可考慮給予奎尼丁、補充鈣 / 鎂離子、或考慮使用非甾體類抗炎藥物治療。伊馬替尼治療所引起的骨痛及關節痛可能與白細胞從骨髓中清除有關，往往出現在治療的第一個月，並具有自限性，往往累及股骨、脛骨、髖關節和膝關節，可以考慮給予非甾體類抗炎藥治療。

　　除上述所述分子靶向藥物的常見毒性事件及其一般處置原則外，還需注意一些特殊情況：抗 CD20.單抗利妥昔單抗聯合化療是治療 B 細胞淋巴瘤的標準方案，不良反應很輕，但近年報道聯合化療後曾出現急性重型乙型肝炎的病例增多，而我國乙型肝炎病毒 ***HBV*** 感染率較高，在使用利妥昔單抗治療前建議進行 HBV 兩對半及 DNA 拷貝數的檢測，並在治療期間密切監測病毒數量。化療前可預防應用拉米夫定、恩替卡韋等抗乙肝病毒藥物，進而降低 HBV 再啟用和急性肝炎的發生率。