對中藥新藥研究開發的探討
摘要：21世紀將是科學技術發展突飛猛進的時代，科學發展的綜合化，技術發展的高新化以及高新科技的產業化是21世紀科學技術發展的主要特徵，這一趨勢將在新藥研究開發中得到充分的體現。本文試論世紀之交中藥新藥研究開發現狀及思考，以期加快中藥新藥創新的步伐。
關鍵詞 中藥新藥 研究開發 現狀 方法
一、現狀
美國輝瑞公司生產治療男性勃起功能障礙的藥物??“偉哥”，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國FDA批准以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。
中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及製品***包括保健品等***的交易額超過 300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批准了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之後，1997年又制定了“植物藥在美批准法”***草案***，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的複方混合製劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國Dr Schwabe生產的銀杏葉提取物製劑Tebonine***促進腦血管迴圈***年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其製劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹鹼系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜鹼***可幫助戒菸***以及一種可用於合成抗抑鬱藥和抗老年痴呆症新藥的中間體“檳榔鹼”。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用於治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用於提高人的記憶力［3］。
我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規範化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過註冊，其中一類新藥佔11.5%，二類佔6.5%，三、四類各佔40%，五類佔2%。反映新藥研製水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對於三類新藥的研製也多相重複，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研製的整體水平不高，低水平重複現象嚴重［4］。儘管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，佔整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研製出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意。抗早孕藥天花粉和男用避孕藥棉酚也受到國內外重視。
中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進行了首次的複方中藥註冊申請，並分別於1997年12月和1998年3月通過了“複方丹蔘滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究***IND***預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。
二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考
1. 加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥
1805年從阿片中分離出***標誌著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批准上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先後研製出70餘種高特新藥廣泛應用於臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的***和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新型別結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，並且便於大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如***研究發展了異喹啉類生物鹼的研究，導致了鎮痛藥***的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論***1*** 生物同型基取代說，***2***活性成分相結合，***3***受體假說，***4***藥物潛伏化，***5***中草藥有效化學成分配位化學學說，並獲得一些成果。總之，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿製為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研製思路［6］。
2. 進行新藥的二次開發
對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然後或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風溼性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皁甙分離出21種成分，其中黃芪皁甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皁甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近資訊，美、韓從高麗蔘發現一種全新成分人蔘甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。
3. 從古方、驗方研究開發中藥新藥
古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸” 的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用於治療淋巴結核、面板癌等有效的驗方 ***含砒霜、輕粉、蟾酥***逐一篩選，從複方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終於研製成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的 “人間奇蹟”。
4. 加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研製水平
中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。
中醫臨床用藥的主要形式是中藥複方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥複方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特 > >
關鍵詞 中藥新藥 研究開發 現狀 方法
一、現狀
美國輝瑞公司生產治療男性勃起功能障礙的藥物??“偉哥”，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國FDA批准以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。
中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及製品***包括保健品等***的交易額超過 300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批准了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之後，1997年又制定了“植物藥在美批准法”***草案***，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的複方混合製劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國Dr Schwabe生產的銀杏葉提取物製劑Tebonine***促進腦血管迴圈***年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其製劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹鹼系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜鹼***可幫助戒菸***以及一種可用於合成抗抑鬱藥和抗老年痴呆症新藥的中間體“檳榔鹼”。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用於治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用於提高人的記憶力［3］。
我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規範化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過註冊，其中一類新藥佔11.5%，二類佔6.5%，三、四類各佔40%，五類佔2%。反映新藥研製水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對於三類新藥的研製也多相重複，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研製的整體水平不高，低水平重複現象嚴重［4］。儘管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，佔整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研製出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意。抗早孕藥天花粉和男用避孕藥棉酚也受到國內外重視。
中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進行了首次的複方中藥註冊申請，並分別於1997年12月和1998年3月通過了“複方丹蔘滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究***IND***預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。
二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考
1. 加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥
1805年從阿片中分離出***標誌著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批准上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先後研製出70餘種高特新藥廣泛應用於臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的***和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新型別結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，並且便於大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如***研究發展了異喹啉類生物鹼的研究，導致了鎮痛藥***的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論***1*** 生物同型基取代說，***2***活性成分相結合，***3***受體假說，***4***藥物潛伏化，***5***中草藥有效化學成分配位化學學說，並獲得一些成果。總之，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿製為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研製思路［6］。
2. 進行新藥的二次開發
對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然後或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風溼性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皁甙分離出21種成分，其中黃芪皁甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皁甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近資訊，美、韓從高麗蔘發現一種全新成分人蔘甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。
3. 從古方、驗方研究開發中藥新藥
古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸” 的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用於治療淋巴結核、面板癌等有效的驗方 ***含砒霜、輕粉、蟾酥***逐一篩選，從複方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終於研製成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的 “人間奇蹟”。
4. 加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研製水平
中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。
中醫臨床用藥的主要形式是中藥複方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥複方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特 > >