電離層的不穩定性
[拼音]：ningxue yinzi
[英文]：blood coagulation factor
參與血液凝固過程的各種組分；其中大多是含糖的絲氨酸蛋白酶。整個凝血過程大致上可分為兩個階段，凝血酶原的啟用及凝膠狀纖維蛋白的形成。
近百年來陸續被發現的凝血因子很多，為了統一命名，世界衛生組織按其被發現的先後次序用羅馬數字編號（見表）。
凝血酶原啟用
體記憶體在有內源性及外源性兩種啟用系統。前者是指心血管內膜受損，或血液流出體外通過與異常表面接觸而啟用因子Ⅻ(Hageman factor)。後者則由於組織損傷釋放出因子Ⅲ，從而啟用因子Ⅶ。兩者都能啟動一系列連鎖反應，並在因子Ⅹ處匯合，最後都導致凝血酶原的啟用及纖維蛋白的形成。
內源性啟用系統
整個凝血酶的啟用途徑如圖1所示。
當血液與帶負電荷的膠原蛋白（面板血管外壁）或異體表面(如高嶺土、玻璃等)接觸時，因子Ⅻ就由酶原啟用成Ⅻa，後者除能激括因子Ⅺ外，又同時使血漿前舒緩激肽釋放酶啟用。啟用後的激肽釋放酶在高分子量激肽原的促進下反過來又進一步使因子Ⅻ啟用，但此時不再是接觸啟用而是肽鍵水解啟用（見蛋白水解酶），使成為因子Ⅻf。這是一正反饋效應，不論Ⅻa或Ⅻf都具有相同的活力。啟用後的Ⅻa在Ca2+存在下接著又使因子Ⅸ啟用。 因子Ⅻ是由596個氨基酸殘基所組成，因子Ⅺ是由兩個亞基所組成，每一亞基含607個氨基酸殘基，其結構與血漿激肽釋放酶很類似。
因子Ⅸ由416個氨基酸殘基所組成，啟用時釋放出一肽段，形成由二硫鍵連結的兩條肽鏈。與磷脂結合的部位在輕鏈，而酶的催化活性部位則在重鏈。活化的因子Ⅸa在Ca2+與磷脂存在下與因子Ⅷ形成複合物，使因子Ⅹ啟用為因子Ⅹa。在正常生理條件下磷脂由血小板提供，在此反應中因子Ⅸa起酶催化作用，而因子Ⅷ只是起調節作用，由於它也能與因子Ⅹ結合，從而使區域性的底物濃度增高。事實上單獨因子Ⅸa也能使因子Ⅹ啟用，但在因子Ⅷ參與下反應速度可增加數千倍以上。因子Ⅷ還需有因子Ⅹa及凝血酶的啟用而成為因子Ⅷ'，這裡也是一正反饋效應。因子Ⅷ是一分子量達百萬以上的糖蛋白，高鹽濃度下解離成分子量約20萬的亞基。若體內由於基因缺陷，因子Ⅷ欠缺或無活性，在臨床上就表現出先天性血友病。因此因子Ⅷ又稱為抗血友病因子。
因子Ⅹ是由448個氨基酸殘基所組成，啟用時釋放出一肽段，形成由二硫鍵連結的兩條肽鏈。它與因子Ⅸ相似，與磷脂及因子Ⅴ的結合部位在輕鏈，而酶的催化活性部位在重鏈。
啟用後的因子Ⅹ與Ca2+、磷脂及因子Ⅴ共同形成一複合物，後者最終使凝血酶原啟用為凝血酶。因子Ⅴ的性質與因子Ⅷ有很多相似之處，它不是起酶的催化作用，而是加速凝血酶原的啟用，當因子Ⅴ與磷脂同時存在時啟用過程可加速2萬倍。 同樣因子Ⅴ也可被凝血酶啟用成Ⅴ'，成為另一正反饋效應。因子Ⅴ也是一大分子量的糖蛋白，由分子量約30萬的亞基所組成，在體內極不穩定，容易被體內蛋白C（也是一種絲氨酸蛋白酶）所破壞，因此稱為不穩定因子。
凝血酶原（即因子Ⅱ）由 581個氨基酸殘基所組成，當被因子Xa複合物啟用時，幾乎同時在肽鍵Arg(精274)-Thr(蘇275)及Arg(精322)-Ile(異亮323)處水解，並自N端釋放出分子量約3萬的肽段（殘基1～274），形成由兩條肽鏈通過二硫鍵連線的凝血酶（圖2）。
啟用後的凝血酶又能催化降解凝血酶原，在殘基Arg(156)-Ser(157)處的肽鍵水解，釋放出A肽段並形成新凝血酶原-S，後者就不易再被Xa所啟用。有人認為片段A通過Ca2+及磷脂與因子Xa相結合，如果此肽段被水解除去後，新凝血酶原-S就喪失與因子Xa結合的能力，即使它仍含有可被因子Χa專一水解的肽鍵，反應也極不易進行。這是凝血酶原啟用過程的一個重要的負反饋調節機制，避免了體內由於產生過量凝血酶而引起血栓。
當凝血酶原啟用時從N端釋放的肽段，大致上可分為兩個區域，即A肽段（殘基1～156）及S-肽段(殘基157～274)。此兩肽段在氨基酸組成上特別是二硫鍵的位置非常相似，其中有31個氨基酸殘基完全相同，在構型上似乎各自成為獨立的單位，被稱為“環餅”結構（圖3）。
一般認為此兩環形結構能分別與因子Xa相結合，因而可在兩個肽鍵處（殘基274～275，322～323）同時水解而啟用成凝血酶。 如果只有殘基 274處的肽鍵被因子Xa水解，生成的新凝血酶原-T則不能再啟用成凝血酶。
外源性啟用系統
體內組織損傷時釋放出因子Ⅲ，也稱為組織因子。 在Ca2+存在下它能與血液中已活化的因子Ⅷ形成複合物，就能使因子Ⅹ啟用，此後就與內源性啟用途徑的反應步驟相同。通過外源性途徑血液凝固在10多秒鐘內即可完成，而通過內源性途徑則需數分鐘。
因子Ⅲ為一膜糖蛋白，由263個氨基酸殘基所組成，存在於血管內皮細胞，分佈於體內各組織，在肺、腦、胎盤中更豐富。如果細胞膜受到損失它就隨之釋放。因子Ⅲ的作用類似於因子Ⅷ及Ⅴ，也是調節因子，不同的是，由於存在於膜上，因而無需血小板的磷脂參與。因子Ⅶ啟用因子Ⅹ的機理類似於因子Ⅸ。上述內源或外源系統中各凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅶ，凝血酶以及與凝血系統有關的激肽釋放酶、蛋白C都屬於絲氨酸蛋白酶，它們活性部位附近的氨基酸排列順序都與胰蛋白酶極為相似，不同的是它們都是糖蛋白。
因子Ⅶ是由406個氨基酸殘基所組成，啟用時不釋放出肽段，其結構與因子Ⅸ、Ⅹ很相似。
凝血因子與維生素K
在凝血酶原近N端的肽段中有一種特殊氨基酸，即γ-羧基穀氨酸。由於在同一穀氨酸側鏈中含有兩個羧基，與Ca2+的親合力就特別強。這樣，凝血酶原就可通過Ca2+再與磷脂結合，這是因子Ⅹ啟用凝血酶原所必需的。若動物給以維生素K的拮抗劑，如雙羥香豆素，則在凝血酶原分子中原有的γ－羧基穀氨酸殘基又被正常穀氨酸所取代，同時凝血機能也受到損害，由此認為維生素K是作為γ羧化酶的輔酶，在凝血酶原分子中總共有10個γ-羧基穀氨酸，它們都集中於N端32個氨基酸殘基的肽段上（圖3）。這就不難理解，一旦A肽段被凝血酶自身降解而除去後，留下的新凝血酶S就很難再被因子Ⅹa所啟用。除凝血酶原外其他與維生素K有關的凝血因子還有因子 Ⅸ、Ⅹ及Ⅶ，還包括使因子Ⅴ、Ⅷ失活的蛋白C。它們在N端肽段附近都有類似的順序，γ－羧基穀氨酸的位置也都不變，啟用後都形成兩條鏈，輕鏈為N端部分，含有γ-羧基穀氨酸，因而能與Ca2+及磷脂相結合。 重鏈為C端部分，含有酶的催化中心。
纖維蛋白的形成
從纖維蛋白原轉變為纖維蛋白大致上可分為三個階段：
纖維蛋白單體的形成
纖維蛋白原（因子Ⅰ）為一分子量約34萬的糖蛋白，是由兩個完全相同的亞基所組成，每一亞基又含有三條肽鏈，即α、β、γ 鏈，彼此通過二硫鍵相互連線。此三條肽鏈分別含610、461及410個氨基酸殘基。 兩個亞基在肽鏈N端附近再通過三對二硫鍵將對稱的二亞基連結起來(圖4)。
因此整個纖維蛋白原分子可用 (Aα，Bβ，γ)2來表示，A、B分別代表被凝血酶自α、β肽鏈N末端水解釋放的肽段，形成纖維蛋白後則用(α、β、γ)2來表示。在纖維蛋白分子中二硫鍵的位置相當集中，存在有所謂“二硫鍵節”的結構，其位置也靠近肽鏈的N端(圖4）。β與γ肽鏈的氨基酸順序很相似，特別近C端附近約有1/3是相同的。有人根據纖維蛋白原的理化性質提出了圖5
的模型，球體間的連線部分即為螺旋區，由三條肽鏈形成繩索狀的螺旋結構。 肽鏈C端球體的大小與形狀類似血漿白蛋白，結構較緊密，並連線一條鬆散的α鏈C端肽段，容易被纖溶酶或其他蛋白酶所降解。
當凝血酶作用於纖維蛋白原時首先自 α鏈的 N端處釋放出一16肽的肽段A，經過一滯後期後自β鏈的N端開始加速釋放出一14肽的肽段B，剩下的部分即為纖維蛋白的單體。不同種屬的纖維蛋白原A、B肽段的水解位置都在Arg（精）－Gly（甘）肽鍵上。肽段A、B的氨基酸組成可因不同種屬而有很大差異，但都帶有2～6個負電荷，並含有某些特殊氨基酸，如肽段A中含有帶磷酸基的絲氨酸，肽段B中含有帶硫酸基的酪氨酸。正因為肽段A、B帶有淨負電荷，使纖維蛋白原分子在未經凝血酶降解前，由於靜電相斥而不能聚合。
纖維蛋白單體的聚合
在纖維蛋白單體的聚合過程中肽段A的釋放起主要作用，先是首尾聚合，而肽段B的釋放能使聚合加速並開始側向聚合。纖維蛋白單體由於A、B肽段的釋放，在每一亞基中暴露出兩個相嵌的互補區，單體間就可藉非共價鍵首尾或側向聚合，隨著側向聚合程度加深，血塊顯得粘稠，由透明轉向不透明。
纖維蛋白的交聯
啟用後的凝血酶除降解纖維蛋白原釋放肽段A、B外，在Ca2+存在下又同時迅速使因子ⅩⅢ啟用，後者能使聚合的纖維蛋白在鄰近的肽鏈間形成橋鍵，而成為穩定而交聯的纖維蛋白多聚體，即使在5M尿素溶液中也不溶解，而交聯前的凝膠在此條件下則可溶解。因子ⅩⅢ為轉谷氨醯胺酶，它使肽鏈間賴氨酸殘基上的ε氨基與谷氨醯胺殘基上的γ醯胺基連結成新的肽鍵。每一纖維蛋白單體最多能形成6個共價橋鍵，若每分子內有2～3個，就可形成很穩定的交聯纖維蛋白。
長期的進化使纖維蛋白原成為理想的止血劑，如在未啟用前分子間由於靜電相斥不能聚合而成為溶膠；位於肽鏈N端的A、B肽容易被凝血酶水解除去，隨之靜電效應消失，凝膠迅速形成；在肽鏈C末端附近又可再形成橋鍵，使成為穩定的凝膠並有足夠的機械強度；分子量大，親水性強、呈對稱性，符合凝膠特性；分子中含一段繩索狀螺旋結構區，容易被蛋白酶降解，在體內不致於形成血栓；纖維蛋白凝膠的降解產物具有抑制凝血酶的活力，也能阻止纖維蛋白單體的聚合，從而起到自身調節的反饋作用。
在凝血體系中除了各因子間的正負反饋及自身調節外，屬於蛋白酶的凝血因子又受血漿中相應的蛋白酶抑制劑的制約，例如血漿中的抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ，antithro-mbinⅢ)，除能專一抑制凝血酶外，還能抑制因子Ⅹa、Ⅸa、及Ⅶa，特別對Ⅹa的抑制效果尤其顯著。肝素能大大加速AT-Ⅲ的抑制作用，因而在臨床上被用作重要的抗凝劑。除AT-Ⅲ外血漿中還有其他蛋白酶抑制劑，如α1抗蛋白酶、抗纖溶酶及α2巨球蛋白等，它們對凝血因子中的各蛋白酶也都有一定程度的抑制作用。
參考書目
B.Blombck L.Hanson，Plasma proteins，Chichester， New York， Brisbano， Toronto， 1979.