治療真菌感染的外用藥原則

　　真菌通過面板的深層入侵，對人體造成危害，治療真菌感染不能遲緩。下面小編準備了，希望對您有幫助！

　　一、咪唑類抗真菌藥

　　1、氟康唑

　　氟康唑是較早的三唑類抗真菌藥，可口服也可靜脈滴注，每日用1次，兒童劑量可用6～12mg/kg/d，成人可用400～1200mg/kg/d，有時兒童可用到19mg/kg/d，成人用到1600mg/kg/d時仍可耐受。此藥可滲入組織，由腎排出，對除克柔念珠菌和光滑念珠菌外的其他念珠菌、隱球菌及毛孢子菌等均比較敏感，但對一些絲狀真菌如麴黴則不敏感。臨床曾有報告可引起肝臟的不良反應，但在治療結束後即可恢復。在非中性粒細胞減少的免疫缺陷病人中用持續性插管常是誘發念珠菌菌血症的誘因，故從預防著手，應及早移除插管。

　　近來發現念珠菌的耐藥性日益多見，所謂耐藥性是指抗真菌藥的最低抑菌濃度***MIC***超過正常體內所需的抗菌濃度。臨床研究包括：1***原來敏感的菌株變成不敏感;2***所感染菌株原本耐藥;3***新出現的耐藥菌株。一般僅從臨床治療失敗還不能說明問題，近有報告用氟康唑治療免疫缺陷的念珠菌菌血症病人時，所用導管插管可影響其藥效而與原來的MIC關係不大，但實際是近10年來臨床應用得最多的咪唑類抗真菌藥中，氟康唑的耐藥性已不斷出現，而且在短程用氟康唑時較少發生耐藥，如在艾滋病病人多次應用小劑量氟康唑治療口咽念珠菌時則很容易引起耐藥。另一類則是對氟康唑有天然耐藥性的真菌，如光滑念珠菌及克柔念珠菌，對這類菌常需要用較大劑量進行治療才可收效。有人用NCCLS***美國國家實驗法***檢測氟康唑的MIC達64ug/ml時，如只用氟康唑400～600mg/d，則其療效即差，此時如與兩性

　　黴素B合併治療則可產生協同作用。

　　2、伊曲康唑

　　目前已有口服膠囊、口服溶液和靜脈注射3種劑型。兒童可用5～7mg/kg/d，成人可用400mg/kg/d。當應用更大劑量也可耐受，也可作為經驗治療兩性黴素B治療AFI一個療程後的替代藥，近來在我國上市的環糊精口服液可增加其生物利用度，對可口服者如艾滋病病人併發的口咽念珠菌病等非常適用。

　　口服伊曲康唑膠囊和羥丙基倍他環糊精口服液後1.5～4h可達血漿峰值;一般伊曲康唑高度結合血漿蛋白，經過肝臟廣泛代謝後，經尿液和膽汁排出體外;腎功能不全和血液透析不影響其代謝，因此無需調整劑量，但在預防性應用時，必須監控血漿藥物水平，保證血漿濃度為230～500mg/ml;而當與西沙比利、息斯敏、特非那丁等合用時，因其共同競爭CYP3A4酶，可以導致嚴重的心律不齊，與甲基強的鬆龍、環孢素等合用時，也可延長其作用並有可能增加其毒性;由於伊曲康唑具有負性肌力作用，在長期應用時也可能誘發或加重充血性心力衰竭。最近歐洲進行一開放性多中心研究的結果表明，在治療侵襲性麴黴病時，靜脈輸入伊曲康唑後繼續口服伊曲康唑是安全、可靠而且有效的。因此，此藥可以作為治療麴黴病的二線藥物;對於血液腫瘤和骨髓移植的受體，伊曲康唑可用於預防治療侵襲性真菌感染。此外，對於抗生素治療無效的中性粒細胞低下的發熱性癌症患者，經隨機靜脈注射伊曲康唑後再予口服伊曲康唑口服液和靜脈滴注兩性黴素B作對照觀察，2組有效率分別為47%和38%，而且前一組的副反應比較少些。

　　3、活力康唑***Voriconozole***

　　此藥又名UK109496，是從氟康唑衍生出來的新一代三唑類抗真菌藥。近來已由FDA標準用於臨床，我國正在臨床試驗中。SARS流行時，我國曾用於一些病人。此藥抗菌譜廣，體外試驗證明：活力康唑對念珠菌，包括對氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌、新生隱球菌和毛孢子菌等均有良好的抑制活性;對一些黴菌，如麴黴、尖端賽多孢黴、鐮刀菌、皮炎芽生菌以及莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用，但是對於一些接合菌則無抑制活性。

　　此藥口服後2小時內達到血漿峰值，在組織內分佈廣泛，甚至可通過血腦屏障分佈到中樞神經系統;其平均清除半衰期為6小時，生物利用度可達90%。活力康唑可在肝臟內廣泛代謝80～90%的藥物並以無活性的代謝產物而從尿液排出。此藥可抑制細胞色素P-450的CYP2C19,CYP2C9及CYP3A4等脫甲基酶異構體而發揮抗真菌作用。在I期臨床研究中，有時可引起可逆性視覺障礙、光敏性紅斑，一般都與劑量有關，約有10%的病人可出現肝酶升高。

　　最近歐洲癌症研究治療組的一項隨機研究顯示：對侵襲性麴黴病，此藥甚至療效優於兩性黴素B，患者存活率高，而且對不能耐受兩性黴素B或對其脂質製劑治療無效的AFI，此藥也可有效。當此藥輸注後，其輸入相關性反應和腎臟毒性反應較少，肝毒性反應與兩性黴素B脂質體相似。一、咪唑類抗真菌藥

　　4、其他第二代三唑類抗真菌藥

　　①Rovuconazole：此藥原名BMS-207147，其化學結構與氟康唑及活力康唑相似，但其生物利用度高，半衰期長，抗菌譜廣而且可以口服，對念珠菌包括克柔念珠菌、熱帶念珠菌以及新生隱球菌、麴黴、尖端賽多孢黴、暗色真菌等均有良好的抑制作用，對鐮刀菌、接合菌等也有中度抑制作用，目前正在臨床研究中。

　　②Posaconazole：此藥原名SCH56502，是從伊曲康唑結構基礎上衍生出來，因其不溶於水，所以只有口服制劑，其抗菌譜廣，對麴黴、莢膜組織胞漿菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌等以及常見的酵母類致病真菌如各類念珠菌、新生隱球菌等都有較強的抗菌作用。其不良反應也與其它唑類抗真菌藥相似。

　　.二、作用在真菌胞壁的新抗真菌藥

　　1、卡泊芬淨***Caspofungin***

　　此藥商品名為Cancidas。其作用靶位在致病真菌的細胞壁，是第一個被批准用於治療因不能耐受其它抗真菌藥或由於用其它抗真菌藥失敗的患者，尤其是AFI。這是一種棘白菌素類藥，當靜脈用藥後，其半衰期長達10～12h，故可1天用藥1次。此藥對念珠菌及麴黴等均有良好的抗菌活性，對一些雙相真菌如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抗菌作用，但對新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌及毛孢子菌等無抗菌作用。動物模型研究提示此藥與兩性黴素B及咪唑類抗真菌藥有協同作用。對麴黴等感染有效。其與蛋白結合率為97%。在肝內代謝，但對肝臟CYP450酶素無影響，也非該酶的作用底物，分佈容積為9.7L，不易通過血腦屏障，給藥後約41%的藥由尿排出，其中原形藥約為1.4%，糞中排出約35%，其適應證為：1***AFI經其它抗真菌藥治療無效或不能耐受者;2***念珠菌口咽炎或食管炎。成人劑量第一日70mg，以後每日50mg靜滴。老年及腎功能減退者劑量不需調整，中度肝功能減退者首劑不減，維持量則應減半。兒童患者暫不推薦使用。孕婦患者則應要權衡利弊而定，哺乳期婦女患者用藥時應暫停哺乳。不良反應比兩性黴素B少，較常見的有寒顫、發熱、靜脈炎、噁心、嘔吐等胃腸道症狀及皮疹、肝功能異常、血細胞減低等。靜滴時不可用糖水稀釋。透析不能清除本品。有時可與其它藥發生相互作用，應注意。

　　2、米卡芬淨***micafungin***

　　本品是通過由真菌Celeophoma empodri改造而成一新的棘白菌素類抗真菌藥。對念珠菌中的白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌有較好的抗菌活性，對麴黴在體外試驗中也顯示抗菌活性較好，但與其它棘白菌素類抗真菌藥相似，對新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌和絲孢子菌等無明顯抗菌活性。現已在骨髓移植病人的真菌感染進行III期臨床試驗。當靜脈滴注，尿中排出藥量<1%，多劑給藥後在體內有一定積蓄，蓄積係數為

　　1.5。已經證明對念珠菌及麴黴感染有一定療效。臨床試驗中成人劑量為50～100mg1次靜滴，對麴黴感染可增至每日50～300mg。患者耐受性好，其最佳有效劑量還在探索中，此藥可單用或者與其它抗真菌藥聯合應用。

　　3、安道芬淨***Anidulfungin***

　　其抗真菌作用及抗菌譜與卡泊芬淨相同，對部分念珠菌可有殺菌作用，但對近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌作用稍差，對新生隱球菌、毛孢子菌、申克孢子絲菌等無抗菌隱性。血半衰期31h，主要在體內降解，尿中排出藥物少，成人首劑50mg，繼以每日25mg靜滴，或首劑70mg，繼以每日35mg靜滴。目前正在III期臨床試驗中。此藥也可口服。

　　兩性黴素B於1958年批准上市後迄今已近半個世紀，該藥幾乎對絕大部分真菌均有抗菌活性，對多數真菌的最低抑菌濃度***MIC***為0.22～1mg/L;臨床治療深部真菌感染，療效確切，耐藥菌株少見。作用機制為藥物與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合導致真菌細胞內重要物質外漏，真菌死亡。其半衰期長***24h***，可1日1次給藥。缺點為必須靜脈給藥，組織穿透力弱，藥物不容易通過血腦屏障進入腦脊液;毒性大，尤其腎毒性大，不良反應多，如靜滴藥物後寒戰、高熱等即刻反應，貧血，肝腎毒性，低血鉀等。為克服上述缺點，已先後試製並上市了三種含脂類兩性黴素B製劑，即兩性黴素B含脂複合體***Abelcet，ABLC***、兩性黴素B硫酸膽甾醇酯***Amphotec，ABCD***和兩性黴素B脂質體***AmBisome，L-Am。三者的抗菌譜和抗菌作用與兩性黴素B常規制劑相同，但上述脂類製劑在人體內多分佈於網狀內皮細胞組織豐富的器官，如肝、脾和肺組織中，減少了在腎組織中的分佈，因而減低了藥物引起的腎毒性，並在一定程度商減輕靜滴本品引起的發熱等即刻反應，改善患者的耐受性，保證了此藥的療效。

　　三、兩性黴素B及其脂類製劑

　　據少數患者中進行的臨床試驗結果顯示：1***含脂類兩性黴素製劑治療念珠菌等的有效率優於麴黴病;2***脂類製劑的劑量為常規制劑的3～5倍時，治療念珠菌菌血症和隱球菌腦膜炎的療效與常規制劑相似;3***三種脂類製劑的腎毒性均低於常規制劑，但療程中仍需要監測肝腎功能。三者的其它不良反應並不完全相同，Amphotec靜滴後引起的即刻反應較多見，偶爾有患者對含脂類製劑較常規制劑耐受性更差的報道。目前含脂兩性黴素B尚不作為一線藥物應用，僅適用於對兩性黴素B常規制劑無效***已用常規制劑總量>0.5g***或不能耐受的患者。

　　四、脂質體黴菌素

　　脂質體黴菌素注射劑***Nystran***目前在III期臨床試驗中。本品抗真菌作用與制菌黴素同，對新生隱球菌、念珠菌屬、麴黴屬、鐮刀菌、根黴菌、毛黴菌、毛孢子菌屬等均有良好作用。對某些耐兩性黴素B株亦有作用。實驗動物感染中對播散性念珠菌病、肺麴黴病等有效，其體內作用於較遊離的制菌黴素強。正常人終半衰期為20分鐘。臨床試用於念珠菌菌血症患者經氟康唑及兩性黴素B治療失敗者有效率達60%，用於侵襲性麴黴粒減少發熱者均獲相當療效。用藥後患者耐受性好，腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應均較兩性黴素B少。發熱、發疹、肝功能異常少見。

　　五、總結

　　總之，隨著一些急性侵襲性真菌病的不斷增多。近年來對這些重症真菌病患者的治療藥物也不斷出現，相信在不久將來，還會有更多治療這類真菌病的藥物問世。