癲癇的常用藥物治療
癲癇是一類慢性、複發性、突然發作的中樞神經系統功能失調綜合徵，是神經科第二大常見疾病，發病率為0.4%～0.7%。目前，癲癇治療的主要方法為長期服用抗癲癇藥物*** Antiepileptic，AEDs***，AEDs 在癲癇治療方面已經發展成為一個較為成熟的治療體系，現就目前常用的AEDs加以綜述，以指導臨床用藥。都有哪些呢?不急，下面有準備精心為你準備的，就讓小編帶你一一講解吧!
1 丙戊酸
丙戊酸***valproic acid***是目前應用最廣泛的傳統的廣譜抗癲癇藥物，其治療機制不能用單一藥理機制闡述清楚，主要通過調節鈉、鈣通道及抑制γ-氨基丁酸***GABA***的傳遞起作用。丙戊酸對多種癲癇發作形式都有效，包括失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作或混合性發作等，是特發性全面發作的首選藥物。丙戊酸易透過血腦屏障、血漿蛋白結合率低、起效快、複發率低、耐受性好、無呼吸抑制及低血壓等不良反應，故在臨床廣泛使用。但丙戊酸鈉亦有其不足之處：①易受患者基因多型性、藥物劑型、肝腎功能、伴發疾病、藥物相互作用以及高蛋白飲食等諸多因素的影響，從而使得劑量和血藥濃度之間個體差異大。②抗癲癇作用與血藥濃度成正比，具有較強的濃度依賴性。藥物治療窗窄，血藥濃度位於治療窗內有效率最高，超出治療窗可增加患者毒性反應的發生，故須從小劑量開始，在血藥濃度監測下逐漸加大劑量使其到達治療窗。③可增加患者體重指數，升高患者的血糖、血脂，抑制胰島素的分泌。且患者體重指數的增加與用藥時間成正比。④輕至中度的肝損害，極少出現重度肝損害，故須定期監測肝功能，及時調整治療方案。⑤對認知功能產生不良影響，表現為智慧低下、學習障礙、記憶力減退、注意力及運動水平下降等。因此對兒童患者的應用產生了一定侷限性。⑥對胎兒有明顯的致畸作用，有研究認為[1]，小劑量的丙戊酸鈉***250 mg/d***即有明確的致畸作用，故不適宜妊娠期服用。
2 卡馬西平
卡馬西平是單純及複雜部分性發作的首選藥物，其治療窗為血清濃度在4～12 μg/ml，卡馬西平的血清濃度與用藥劑量呈線性關係，其劑量的選擇容易被臨床掌握，因此易制定合理的治療方案。但需要注意的是，卡馬西平為肝藥酶誘導劑，可加速其他藥物代謝，同時也具有自身誘導作用，可導致藥物療效下降，用藥後3～4 w自身誘導作用達到最大程度，其半衰期可縮短2～3倍[2]。因此，長期服用卡馬西平患者，需要結合患者具體情況、藥物臨床療效及血清濃度監測結果隨時調整用藥方案。其相關副作用主要包括：①當藥物濃度過量時，部分患者可出現出現頭暈、嗜睡、乏力、眼球震顫、複視、意識障礙、譫妄等中毒症狀;②血液系統的損害，如粒細胞減少、可逆性血小板減少，甚至引起再生障礙性貧血，故應在治療開始***尤其是第一個月內***應定期檢查血象;③過敏反應，嚴重者可出現表皮壞死性鬆解型藥疹，需立即停藥，並積極進行抗過敏治療;④肝腎功能損害;⑤對胎兒明顯的致畸作用。
3 奧卡西平
奧卡西平*** Oxcarbazepine，OXC*** 作為臨床新型抗癲癇藥之一， 於2004 年初進入我國，用於癲癇部分性發作和全面性強直陣攣發作的治療。2013 年國際抗癲癇聯盟*** International League Against Epilepsy， ILAE*** 確定了OXC為2～16歲兒童部分發作癲癇的首選藥物[3]。OXC是卡馬西平的10酮基衍生物，本身不具有藥物活性，主要是通過體內芳香酮降解酶的作用經肝臟代謝成有藥理學活性的10，11二氫-10羥基-5H-二氮苯卓-5-羧基醯胺，可較好地通過血腦屏障而發揮抗癲癇作用[4]。OXC主要通過阻斷電壓依賴性鈉通道，穩定神經細胞膜，減少突觸興奮衝動的傳動，而發揮抗癲癇作用。OXC受細胞色素P450酶系統誘導的干擾小，生物利用率高，蛋白結合率低[5]。不良反應主要包括輕度皮疹、頭暈、頭痛、胃腸道不適及嗜睡等，且上述不良反應在治療1～2 w後多可自行消失，故耐受性好，且對患兒的智力不會產生明顯的損傷。2012 年Uludag等[6]的研究認為OXC對胎兒的致畸率與報道的一般人群的先天畸形發生率一致。因此，認為孕期使用奧卡西平安全性較高。故在症狀性部分性發作中有逐漸取代卡馬西平成為首選藥物的趨勢。
4 拉莫三嗪
拉莫三嗪***LTG***是一種苯基三嗪類化合物，為目前常用的新型廣譜AEDs，對部分性及全面性發作均有較好的效果。其抗癲癇作用與其調控Na+通道，穩定膜電位以及抑制突觸前膜興奮性氨基酸的釋放有關。LTG只對病理性Na+通道起作用，對正常的神經電生理活動影響較小，故對認知功能無影響 ，甚至有報道其可改善患兒認知功能，同時LTG對患者生理代謝以及孕期的胎兒致畸作用小，故是學齡期患者及育齡期婦女特發性全面性發作及症狀性部分性發作的首選用藥。其不良反應包括：①最常見的為面板損害，約佔 87.96%[7]。在眾多抗癲癇藥物引發的面板不良反應中，以LTG所佔比例最高，約為11.11%[8]。最嚴重的面板損害為抗癲癇藥物高敏綜合徵***antiepileptic drug hypersensitivity syndrome，AHS***，為抗癲癇藥物所致的嚴重變態反應，主要表現為皮疹、發熱、嗜酸性粒細胞增多、淋巴結腫大及臟器受累，嚴重者可出現中毒性表皮鬆解症或重度肝損害[9]。②對造血系統的影響：LTG具有抗葉酸作用，可造成巨幼紅細胞性貧血[10]。
5 左乙拉西坦
左乙拉西坦*** LEV*** 是一種新型廣譜AEDs。2005年美國食品藥品監督局***FDA*** 審批通過可用於>4歲兒童及青少年的癲癇初次發作的聯合藥物治療。LEV屬於吡咯烷酮衍生物，化學結構與吡拉西坦類似，其抗癲癇作用的確切機制尚未完全明瞭，其對神經遞質的傳遞或受體間作用沒有明顯影響，對鈉離子通道和鈣通道亦無影響[11]。其抗癲癇作用的具體機制主要為作用於中樞神經細胞突觸囊泡蛋白SV2A，而囊泡蛋白SV2A可以調控GABA受體的表達。其具有良好的藥代動力學特徵，口服吸收快，給藥後2 h達到血藥峰濃度，表觀半衰期為2.7 h。易通過血腦屏障，腦組織濃度與血液濃度相近，生物利用度高，幾乎可達100%。血藥濃度呈線性劑量依賴性。藥效持續時間長，Tokuda 等[12]研究發現LEV可以抑制大鼠棘波放電超過6 h，而丙戊酸鈉給藥的抑制效果只持續不到2 h。LEV血漿蛋白結合少，<10%，不經肝臟代謝，也不產生肝酶誘導作用，和其他抗癲癇藥物無相互作用，代謝產物無藥理學活性，主要通過腎臟大部分以原型排出，故可作為肝病患者或老年患者首選用藥以及腎功能受損患者的一線用藥。LEV能提高患者的認知功能，尤其對注意力、近期記憶力及語言流利程度提高明顯，對嬰幼兒各型癲癇均有效，故常作為學齡期患者癲癇的治療一線用藥，可單藥治療，也可作為OXC和LTG的新增治療[13]。LEV對胎兒的致畸作用小，故可作為孕期為特發性全面發作與症狀性部分發作的一線用藥。LEV最常見的不良反應主要有頭痛、頭暈、乏力和嗜睡、脾氣改變、易激惹和噁心嘔吐、 食慾下降等[14]。 6 託吡酯
託吡酯***TMP***是一類新型的AEDs，可通過多種機制發揮抗癲癇作用，主要包括：①阻斷電壓依賴的鈉離子通道， 抑制神經元動作電位的發生和持續性重複放電[15];②與GABA受體具有高度親和力， 能夠通過啟用GABA受體來抑制腦電活動[16];③抑制神經遞質穀氨酸的生成、阻斷穀氨酸受體的活化;④減輕神經元的損傷， 具有神經保護作用;而阻斷電壓依賴的鈉離子通道可能是TMP抗癲癇最主要的作用機制。由於其吸收迅速、蛋白結合率低、生物利用率高、與其他抗癲癇藥物共同使用時相互影響小以及治療範圍廣等特點，目前是臨床最常用的抗癲癇藥物之一。TMP的主要副作用為可引起患者食慾減退、體質量指數下降，增加血鈣、血磷排洩量，影響患兒骨代謝。同時可導致胎兒小頭畸形、先天性手或足趾缺失、短指、趾畸形、宮內生長髮育遲緩、多毛症、脣裂畸形、尿道口畸形等，故很少用於妊娠期癲癇患者。
目前，AEDs仍是控制癲癇發作的最有效治療手段，Kwan和Brodie[17]經過長達20年的前瞻性研究發現，約半數的新診斷癲癇患者經第1種AEDs治療後可達到無發作，非耐受性所致的第1種藥物治療失敗者在接受第2種或第3種藥物治療後有近2/3的患者可以達到無發作。故癲癇的治療以單藥治療為首選，對於有多種發作形式或難治性癲癇患者仍需聯合用藥。選藥時要綜合考慮患者的發作型別、性別、年齡、各臟器功能、有無共患病及妊娠、哺乳、藥物的相互作用等多方面因素。