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篇1
天然藥物治療心血管疾病研究進展
摘要：中國傳統醫學是人類文明的瑰寶,在人類醫學史上發揮著不可替代的作用｡由於具有無汙染,無公害,高效低毒的特點,為世人所青睞｡中醫藥正逐漸為世界各國所認同｡中醫藥領域蘊藏著巨大的､待開發的資源｡隨著現代藥理學､I臨床醫學的不斷深入和發展,極大地提升了中醫藥的價值｡在一些西歐國家***如德國***植物藥､保健飲品已廣為大眾接受;美國已通過修改FDA的有關條款放寬對植物藥的限制;而韓國､日本等國家和地區更是植物藥的生產大戶;香港去年已決定斥巨資組建中藥港｡國內植物藥的應用是勿庸置疑的｡
目前心血管疾病已成為世界範圍內的一個“現代流行病”,其發病率和死亡率升高的趨勢日益明顯,提高心血管疾病的防治水平勢在必行｡隨著現代醫學的發展,心血管疾病的防治､診斷和治療等方面均取得了一定的進展｡但由於心血管疾病發病率高,治癒率低,併發症多,給心血管疾病的防治工作帶來了一定困難｡傳統醫學和現代藥理表明,很多中藥都具有活血化瘀的作用,其療效好,活性強,副作用小的特點,引起了醫藥界的關注｡同時也給心血管疾病患者帶來了希望｡
【關鍵詞】:天然藥物;藥理作用;心血管;研究進展
1 天然藥物治療心血管病
心血管疾病威脅著中老年生命健康｡傳統中藥對高血壓､高血脂､血栓､心力衰竭､心肌缺血所致的心絞痛和心率失常等心血管系統疾病有較多的治療經驗｡近年來的藥物化學及藥理研究使此類中藥的I臨床應用有了更客觀､科學的依據｡
1.1 高血壓病
是一種常見的心血管疾病,是危害各類人群身心健康的常見病､多發病｡中醫學中高血壓病屬於眩暈､頭痛等範疇,並與心悸､胸痺､中風等密切相關[1]｡生物鹼是中藥降血壓的有效成分｡近代研究表明,從鉤藤提取的鉤藤鹼､鉤藤總鹼等能引起明顯的降壓效應,降壓的同時使心率減慢｡天麻鉤藤飲治療高血壓遠期療效顯著,是I臨床常用降壓藥物[2]｡宋純清等[3]將大鼠麻醉後經頸部動脈插管記錄外周血壓和經股靜脈微量輸注實驗用藥,結果表明鉤藤中4種成分均有降壓及負性心率作用,且降壓強度為異鉤藤鹼***42.O%***>鉤藤鹼***32.1%***>鉤藤總鹼***21.3%***>鉤藤非生物鹼***12.4%***｡常怡勇[4]實驗表明,以有效成分為小檗鹼的黃連素治療原發性高血壓,每次0.3~0.6g,1日3~4次,4周為1個療程｡一般3~6日見效,總有效率為81%｡這可能是由於該藥能通過抗膽鹼酯酶增強乙醯膽鹼作用,擴張血管所致｡吳茱萸的煎劑､沖劑或蒸餾液靜注量劑或灌胃對犬都有顯著降壓作用,但有劑量依賴性[5]｡吳茱萸的降壓作用與擴張外周血管有關,苯海拉明可使吳茱萸降壓作用喪失,因此其降壓作用可能與組胺系統有關｡
皁甙類化合物也有很好的降壓作用｡倪受東等[6]通過試驗證明,絞股藍總皁甙能明顯降低犬血壓和總外周阻力､腦血管與冠脈血管阻力,增加冠脈流量,減慢心率,治療中型和重型高血壓亦優於複方降壓片,無毒性､無不良反應｡絞股藍總皁甙使心臟張力時間指數下降,對心肌收縮效能和心臟泵血功能無明顯影響,作用略強於等劑量人蔘總皁甙,因此認為絞股藍總皁甙降壓作用可能通對擴張血管使外周血管阻力下降所致｡
銀杏[7]在治療高血壓的過程中,可直接捕捉和清除超氧陰離子自由基等自由基和過氧化氫,通過對其起一種氫原子供體的作用而阻斷和終止自由基連鎖反應鏈,而阻止和抑制自由基反應和脂質過氧化反應病理性加劇,抑制過氧化脂質***LPO***及其代謝產物丙二醛***MDA***和共軛二烯等毒副物質的生成,使血壓恢復正常｡
1.2 高脂血症[8] 主要指血中總膽固醇和***或***低密度脂蛋白一膽固醇和***或***甘油三酯增高｡中藥調脂與西藥相比具有療效穩定､持久､副作用小的優點｡
黃酮類化合物具有很好的降脂作用｡黃芩[9]莖葉總黃酮***以下簡稱總黃酮***是芩莖葉的主要有效部位｡在給大鼠喂以高脂飼料的同時,總黃酮能明顯抑制血清總膽固醇***TC***､甘油三酯***TG***和低密度脂蛋白***LDL-C***的升高｡對已經形成高脂血症的大鼠,也能明顯降低血清TC､TG､LDL-C的水平及動脈粥樣硬化指數***AIAI=TC-HD-C/HDI-C***｡動物實驗結果提示總黃酮對大鼠實驗性高脂血症有顯著的預防和治療作用｡
杜力軍等[16]通過體外試驗,發現大豆黃酮､荷葉黃酮和二藥配伍的黃酮部分均對小鼠高膽固醇表現出明顯的抑制作用｡有人對餵養高脂高膽固醇食物的小鼠進行研究發現,綠茶､紅茶和單獨的茶多酚都能預防血清肝脂質的升高並能降低血清總膽固醇量或減少導致動脈粥樣硬化的因子數,從而減少引發患心臟病的因素｡荷蘭學者對3454名55歲以上老年人的跟蹤調查發現,茶葉類黃酮可以明顯地預防缺血性心臟病,它的防治作用可能與其有降血脂､促纖溶､抗血小板聚集､防治動脈粥樣硬化､保護心肌等作用有關[11]｡皁甙類化合物有很好的降脂作用｡絞股藍[6]總皁甙可抑制ip蛋黃乳液致小鼠斑清中膽固醇***CHO***及甘油三酯***TRIG***的值,400mg/kg可顯著抑制高脂飼料致鵪鶉血清中CHO､TRIG及LDL升高｡鹿銜草[12]對血脂增高者的血清膽固醇有明顯的下降作用,試驗表明,鹿銜草製成茶劑使血清蛋白下降｡莊愛玲等[7]報道,用銀杏葉甙針劑治療冠心病患者,每次35mg,加入500ml生理鹽水中靜脈滴入,1次/日,連用2周.結果甘油三酯***TG***和總膽固醇***TO***比治療前均明顯下降***P
1.3 冠心病､心絞痛
缺血性心臟病主要是由冠狀動脈粥樣硬化等冠狀血管病變引起的,也稱為冠心病[13]｡臨床主要表現為心絞痛,心肌梗死等症狀,對心肌缺血有治療作用的中藥按其有效成分所屬化合物的類別可分為黃酮類､皁苷類､生物鹼類､揮發油等｡
銀杏葉[7]主要成分黃酮能抑制脂質過氧化反應,並對低密度脂蛋白進行氧化修飾;能清除超氧陰離子自由基等自由基｡使患者體內的氧化型低密度脂蛋白和丙二醛明顯下降,維生素C等含量明顯升高,達到治療冠心病的作用｡據報道,76例冠心病患者在接受銀可絡***GbE***製劑80rag,3次/日｡治療1月後,血漿過氧化脂質***P-LPO***､紅細胞過氧化脂質***E-LPO***明顯下降***P<0.01***,紅細胞超氧化歧化酶***E-SOD***明顯上升***P
丹蔘的主要成分為丹蔘酮,複方丹蔘滴丸自臨床應用以來,已被證實在治療心絞痛上具有速效､高效､安全和毒副作用少的特點｡長期服用複方丹蔘滴丸治療心絞痛,有效率明顯優於經典的抗心絞痛藥消心痛,並且消心痛長期服用療效顯著下降,產生耐藥性,而複方丹蔘滴丸長期服用療效穩定,不產生耐藥性｡參附註射液通過改善患者的微迴圈而直接對不穩定心絞痛起治療作用｡毛彥明等[17]報道,鹽酸川芎嗪注射液治療冠心病患者,8O~120mg加入lO%葡萄糖液500ml中靜點,每日1次,21天為1個療程｡結果顯示,治療組6O例,顯效25例***41.7%***,有效3O例***50%***,無效5例***8.3%***｡總有效例數55例,總有效率91.6% ｡
1.4 抗血栓
血栓形成是由於正常的凝血機制的紊亂而促使某些血細胞和蛋白質被啟用相互作用而最終導致血小板-纖維蛋白血栓的形成｡白細胞與血小板的相互作用以及許多疾病狀態是影響血栓形成的諸因素[18]｡血栓形成是導致心､腦和外周血管事件的最後關鍵環節,是致死和致殘的直接原因[19]｡許多中藥具有抗血小板聚集､抗血栓形成的作用,包括生物鹼類､黃酮類以及皁甙等化合物｡
阮秋蓉等[20]通過試驗,發現山莨菪鹼不僅抑制內毒素脂多糖***LPS***誘導的血管內皮細胞表達纖溶酶原啟用物抑制劑1***PAI-1***蛋白和mRNA表達,而且抑制其基礎水平的PAI-1表達,從而發揮抗血栓形成作用｡從防己科植物山豆根中提取的生物鹼--山豆根鹼具有抗動脈血栓形成的作用｡其機理可能是其抑制了血小板的粘附與聚集｡中藥提取物小檗鹼也有明顯的抗血小板聚集作用,它對血小板聚集的抑制與抑制血小板膜上AA的釋放和代謝有關,另外,它同時能抑制血栓素的生成[18]｡
香蒲科植物香蒲花粉蒲黃煎液及其提取物總黃酮､有機酸和多糖對ADP及花生四烯酸***AA***誘導的血小板聚集功能有明顯的抑制作用｡黃酮類化合物能抑制cAMP一磷酸二酯酶｡升高血小板內cAMP,使Ca2+濃度降低｡這可能是蒲黃的作用機制之一[18]｡虎杖甙具有一定的溶血栓､抑制血小板凝集和改善血液迴圈的作用｡孫曉東等[21] 通過試驗發現,虎杖甙大､中劑量組可顯著性抑制家兔血栓形成,減輕血栓溼重,還可顯著性降低家兔血小板聚集率和血小板聚集時間,對於大鼠腸細膜毛細血管管徑和毛細血管流速均可顯著性增加｡
紅花黃色素[22]驗性血栓形成亦有非常顯著的抑制效應,其抑制率為73.4%｡另外,紅花黃色素尚可明顯延長家兔血漿復鈣時間､凝血酶原時間和凝血時間｡當歸的重要水溶性成分為阿魏酸､葉酸等,能穩定血小板膜,降低傘血粘度,使血細胞解聚,血流速度加快｡這有利於抑制血小板聚集,減少血栓形成｡袁波等[23]通過對腦血栓病人的血漿前列環素***PG12***､血栓烷A2***TXA2***及丙二醛***MDA***和超氧化物歧化酶***SOD******的檢測,觀察當歸注射液治療腦血栓優於常規治療,當歸治療優於常規治尤其是TXB2,MDA,SOD濃度變化有非常顯著性差異***P<0.01***｡雲香科植物香椒種花椒的水提物和醚提物能明顯抑制大鼠血栓形成｡同時水提物具有抗凝作用,其機理呵能與血小板功能和血管內皮細胞抗凝成分有關[18]｡冉春風[24]的實驗表明,注射水蛭注射液的大鼠血栓溼重減輕,血小板的黏附率,聚集率下降｡抑制率_卜升｡纖維蛋白原的含量降低,顯示水蛭注射液有抗血栓形成的作用｡其機制與血小板的黏附聚集受到抑制有關,纖維蛋白原的含量下降有關｡
迷迭香酸的抗血栓和抗血小板聚集作用 大鼠體內實驗***iv***表明, 它能抑制靜脈血栓形成, 阻抑膠原誘導血小板聚集, 促進纖維蛋白質溶解｡當劑量為50 和100m g•kg-1時, 血栓形成率分別為41.9%和54.8%***P<0.05***｡當劑量為100及150mg•kg-1時, 血小板聚集的抑制率分別為30.4%和4***%***P<0.01***,血漿優蛋白溶解時間縮短***P<0.05***｡纖維蛋白含量無明顯變化｡說明迷迭香酸有溫和的抗血栓作用, 其機理可能與抑制血小板聚集和增強纖維蛋白溶解活性有關[25]｡
1.5 抗心律失常
心律失常屬中醫“心悸”､“怔忡”､“心下悸”範疇,現代的藥理研究發現抗心律失常中藥有效成分以生物鹼類較多｡
苦蔘[26]中主要成分為苦蔘鹼,用苦蔘片治療快速心律失常167例,對期前收縮有效率為62.0%;室性期前收縮有效率為59.%5;房性期前收縮有效率為80.8%｡治療頻發性室性早搏32例,有效率達90.6%,且療效較穩定[27]｡有人用黃連素治療室性快速心律失常50例,總有效率為6O%｡顯效率4O%｡治療後室性早搏次數有明顯減少,有顯著統計學意義***P<0.01***｡王金鳳等[28]在麻醉犬複製的心肌缺血再灌注損傷的病理模型上,再灌注後心律失常發生率很高,生理鹽水對照組***NS***組的室速***VT***及室顫***VF***發生率達100%,小劑量通脈靈即可降低VT及VF發生率,大劑量通脈靈的效果更佳,VT及VF發生率減少到l6.7%,而且Ig***VT+VF***在各組中的值最低,心律失常記分亦最低,與NS組比較有顯著差異***P<0.01***,表明通脈靈有抗再灌注心律失常的作用,大劑量通脈靈優於丹蔘｡
臨床上常用複方湯劑治療心率失常,療效顯著｡劉豔芳等[28]｡自擬溫陽活血湯治療心率失常,其藥物組成:黃芪60g,川芎15g,桂枝12g,炙甘草lOg,丹蔘15g,附子6~20g,當歸lOg,麻黃3~9g,補骨脂15g,淫羊藿20g,熟地25g,人蔘lOg,麥冬12g,黃精12g,等｡服用後患者臨床症狀減輕,心率較前提高但未到顯效者,22例,安靜狀態下竇性心率平均提高12.3次/分｡總有效率97.9%｡黃家徵等[29]列觀察四蔘湯對心律失常病人的治療作用｡將心律失常病人12｡例隨機分為2組,對照組以抗心律失常西藥治療,治療組用中藥四蔘湯加減口服｡結果治療組的顯效率為46.7% 總有效率為88.4%,對照組分別為20.O%,66.7%｡因此四蔘湯為治療心律失常的安全有效方藥,且無明顯副反應｡
1.7 心力衰竭
心肌收縮力嚴重損害可引起慢性心力衰竭,心臟不能把血液泵至外周部位,無法滿足機體代謝需要｡現代的藥理研究治療心力衰竭中藥有效成分以強心苷類較多｡
臨床上應用的強心苷類藥物的種類較多,其中,主要的有紫花洋地黃強心苷類､毛花洋地黃強心苷､毒毛旋花子強心苷､夾竹桃強心苷類和鈴蘭強心苷類等｡其中主要品種有洋地黃毒苷,地高辛,毛花苷,毒毛花苷,以及鈴蘭毒苷等｡其作用途徑是抑制膜結合的Na+,K+,-ATP酶的活性｡
1.8 其他
二氫小檗鹼､苦菜水提液､生薑提取液､新疆玫瑰花､肉蓯蓉､天山花椒醇提物､銀杏酮酯等對缺血缺氧心肌有保護作用;燈盞花素､金絲桃甙､蛻皮甾酮等或對血管平滑肌有鬆弛作用成對內皮細胞有保護作用;三七皁甙､銀杏葉提取物､毛絞般藍皁甙､川芎嗪､天麻素､黃芪､紅芪､小檗胺､葛根素､金絲桃甙､羌活水提物等對腦缺血缺氧或缺血再灌注腦損傷有保護作用;火麻仁油､鬱金､茶多酚､懷牛膝､紅曲､麝香保心丸等降脂､調脂､抗動脈粥樣硬化的藥效作用[30]｡
2 目前市場上比較成功的中藥商品
在形形色色的中藥品心血管病藥物中,年銷售額超過5億元的產品至少有8~9種,如天津生產的“複方丹蔘滴丸”2005年銷量已達10億元,併成為國內第一個“重磅炸彈”級中成藥產品｡緊隨其後的有通心絡､步長腦心通､地奧心血康､速效救心丸､脈絡寧､舒血寧與珍菊降壓片等｡
市場銷量在1億~2億元之間的中藥心血管病治療劑麝香保心丸､杏靈滴丸､葛根素注射劑､丹蔘注射劑､燈盞花素注射劑､血塞通注射劑***三七總苷***､紅花素注射劑､川芎嗪注射劑和黃芪注射劑等｡
在心腦心血管病藥物中,銀杏葉提取物無疑為世界頭號暢銷天然藥物,據來自國外的報道,全球醫藥保健品市場上銀杏葉提取物製劑銷售額已超過50億美元｡
我國2005年銀杏葉製劑的銷售額估計在18億~20億元,穩居中藥心腦血管病治療劑前列｡據國內醫藥行業協會統計,目前我國中藥類心腦血管病治療劑至少有300種以上,而銀杏葉製劑***注射劑､片與膠囊***則佔其中30%的份額[32]｡
3 存在的問題
天然藥物治療心血管疾病的探索和應用中尚存在許多問題｡第一,中藥原材料中有效成分比較低,因此中藥的降壓､降脂幅度不大,起效比較慢,故中西醫應取長補短,充分發揮中西醫結合優勢,既能使血壓､血脂達標,又能從整體機能調節以達到治本的目的;第二,中藥資源是一個豐富的自然產物資源,現利用的常用天然藥物非常有限,可根據已知中藥的有效成分的同源性尋找更多的藥用資源;同時,也可根據已知有效成分的化學結構,通過化學合成,研製出更多的新藥;第三,治療心血管藥物劑型單調,可開發研製多種劑型,以達到速效的效果｡
4 結論及前景
天然藥物具悠久的應用歷史,不失為我國現代藥物研究和開發的寶貴資源｡相對於治療心血管疾病化學藥物的不良反應大的弊端,天然藥物及複方製劑因其藥物的多組分性,常常對心血管疾病從抗氧化,改善微迴圈,擴張冠脈,增加血流量等多方面同時發揮作用｡根據中醫中藥辨證理論,從整體入手,調整機體達到平衡,達到治本的目的｡但是中藥也存在著起效慢,化學成分複雜難以制定質量標準等問題,因此,需要加強對中藥中有效成分的開發利用工作,實現中藥現代化,以發揮中國傳統中藥的最大優勢｡
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篇2
探析流感病毒致繼發性細菌感染的易感機制研究進展
摘要：肺炎是全球傳染性疾病最主要的死因之一，每年導致全球數百萬人死亡，在5歲以下兒童和60歲以上老年人中具有更高的發病率和死亡率。在中國每年約有250萬新發肺炎病例，研究估算約有5%的患者死於肺炎相關疾病[1]。儘管目前已有疫苗接種和抗生素治療等措施，由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌以及流感嗜血桿菌等導致的細菌性肺炎仍是社群獲得性肺炎的主要病因之一，而流感病毒感染引起的繼發細菌性肺炎出現抗生素治療有限、病情加重、預後差等特點，引起了廣泛重視和研究。相關研究表明，流感病毒感染能通過多種途徑抑制機體的先天性免疫應答，併為呼吸道正常定植細菌向肺部侵襲提供多種條件。本文就近年來流感病毒感染引起的繼發細菌感染的易感機制進行綜述。
一、流行病學研究
1.1 既往流行情況
流行性感冒***流感***繼發細菌感染最早報告於18世紀初，隨後法國內科醫生René T. H. Laennec通過臨床觀察和一系列屍檢研究證實流感的流行能顯著增加人群細菌性肺炎的發病率[2]。在此之後大量研究表明，流感病毒可通過抗原變異和基因重組完成進化，導致新型病毒的出現甚至大流行。不同亞型的流感病毒感染均可增加細菌感染的易感性，在大流行期間尤為顯著。
1918年H1N1流感大流行期間，全球約有一半人口被感染，患病人數高達5億，死亡人數約有4 000萬～5 000萬。受當時科學技術所限，無法有效分離出致病原，但Morens等[3]對58例1918年流感死亡患者屍檢進行重新鑑定，並回顧109篇8 398例屍檢結果，證實絕大多數死亡病例合併細菌感染，以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌及金黃色葡萄球菌的合併感染最為常見。Brundage[4]對同期美國軍營回顧性研究發現，流感流行期間37個軍營的平均發病率為23%***四分位間距15%～28%***，16%的人進一步發展為肺炎***四分位間距10%～20%***，並最終有34%肺炎患者死亡***四分位間距22%～41%***。肺炎病人痰培養結果顯示：26%～65%的病人肺炎鏈球菌培養陽性，1.3%～50%金黃色葡萄球菌培養陽性，2.5%～22%流感嗜血桿菌培養陽性。此外，Brundage的研究還發現，1918年流感流行期間流感發病人數、肺炎發病人數以及相關死亡人數具有相似的流行趨勢，但三者之間存在7～10 d的延遲。
與1918年流行不同，抗生素的發明和使用大大降低人群細菌性肺炎的發病率，肺炎鏈球菌病人的病死率也從30%降至5%，但仍有100萬～400萬人在1957年H2N2大流行期間死亡。除流感病毒表面糖基化位點增多導致致病力增強外，細菌的繼發感染也是非常重要的原因，並且一些非典型肺炎病原體，如軍團桿菌、衣原體、支原體同期檢出率明顯增高。Hers[5]對同期荷蘭158例流感致死病例進行了調查，其中59%的屍檢者肺部金黃色葡萄球菌陽性，15%肺部肺炎鏈球菌陽性。進入21世紀後，流感的流行和疫情進入了低發水平狀態，相關疫苗接種以及醫療條件的提升使流感繼發細菌感染的病例下降。但2009年新甲型流感爆發期間，一項研究發現838名流感病毒陽性患兒中274人臨床確診合併細菌性肺炎，其中183人細菌培養陽性[6]。Rice[7]對美國35個重症監護室的683名新甲型H1N1重症患者進行佇列研究發現，207人在入院後的72 h出現細菌感染症狀，平均起病時間為5.2 d***0.3～10.1 d***。154人細菌培養陽性，以金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌感染為主，並且31%的死亡率也明顯高於無細菌繼發感染的患者。
1.2 流行現狀
由於流感能引起多種併發症，而且其他呼吸道病毒也能繼發引起細菌性肺炎，目前尚無法精確獲得流感合併細菌感染的流行情況，但據美國病毒監測系統估計1976―2009年平均每年有66 324人死於共感染***45 030～91 871人/年***，以65歲以上老年人死亡率最高[8]。但另一項研究認為，只有0.5%的健康青年患者容易合併細菌感染，在老年人和患有慢性基礎性疾病患者中這個比例也只有2.5%[9]，這可能與研究人群早期使用奧司他韋和扎那米韋等抗病毒藥物有關。在發達國家，據估算約有22%的社群獲得性肺炎患者是由流感感染引起，39%的患者則由細菌和其他病毒雙重感染引起。在發展中國家，由於缺乏有效的監測系統和完善的醫療條件，流感合併細菌感染的造成的死亡率很難估算，一般認為要高於發達國家水平，在經濟落後的地區可能為估計值的數倍至數十倍。
我國目前尚未有流感合併細菌感染的詳細報道，但鄭南紅[10]對2009年72例新甲型流感重症確診病例研究發現，22例患者中性粒細胞百分比升高，推測其合併細菌感染。鄧華[11]對138例甲型流感患者的C反應蛋白的值進行檢驗，並估算出約20%～50%的甲型流感患者合併細菌感染。由於我國5歲以下兒童和65歲以上老年人口眾多，對流感和細菌普遍易感，發生流感繼發細菌性肺炎的風險較高，需積極採取應對和預防措施。
二、流感致細菌感染的易感機制
多種致病菌，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、化膿鏈球菌等均是人上呼吸道正常定植菌群，在呼吸道黏膜免疫屏障作用下多數人呈無症狀感染或攜帶。通過體外細胞實驗和構建多種動物感染模型，發現流感病毒可通過多種途徑和方式來削弱或抑制宿主的先天性免疫應答，增加細菌向下呼吸道侵襲的易感性並加快細菌性肺炎進展。
2.1 呼吸道物理性功能缺失
呼吸道纖毛擺動和黏液分泌構成呼吸道清除病原體的首道屏障。流感病毒在上呼吸道的複製能降低纖毛擺動頻率，減緩呼吸道黏膜分泌液流動速率，進而導致上呼吸道物理性清除細菌能力大大下降，呼吸道分泌物在細支氣管內的瀦留也為細菌的侵襲提供良好的結合位點和營養環境。此外流感病毒能導致呼吸道小氣管分泌釋放纖維蛋白和黏蛋白，引起區域性黏膜充血和水腫，並阻塞呼吸道。受感染的呼吸道黏膜發生變形、脫落和壞死，又進一步影響下呼吸道黏液和纖毛的功能，促進下呼吸道細菌繁殖[12]。此外，流感病毒還能破壞肺泡壁上皮細胞和毛細血管內皮細胞，導致肺泡間隔增厚並影響正常氣體交換，肺生理功能的缺失進一步降低其清菌能力。
2.1. 細菌黏附受體的增加
流感病毒可通過表面蛋白――血凝素***hemagglutinin，HA***與呼吸道上皮細胞結合，在內吞作用下進入細胞並大量複製，在另一種表面蛋白――神經氨酸酶***neuraminidase，NA***作用下裂解細胞表面唾液酸，出芽並完成複製週期。在這個過程中，HA蛋白和NA蛋白能夠改變受感染細胞的表面蛋白受體，為細菌的黏附提供結合位點;部分受感染的呼吸道纖毛細胞發生脫落和死亡，上皮細胞和基底細胞層功能受損並被破壞，導致多種細菌結合位點發生暴露。細菌通過表達多種毒力因子與基底細胞黏附位點或細胞外纖連蛋白結合，造成呼吸道細菌的大量繁殖。
此外，流感還通過其它3種機制增加細菌黏附受體：第1種，流感NA蛋白具有酶活性，除了裂解細胞表面唾液酸糖基部分增加細菌黏附受體外，還能破壞具有細菌誘餌受體功能的唾液酸黏蛋白。體外細胞實驗發現將流感病毒與人類上皮細胞系A549共同孵育30 min後，細胞表面細菌黏附性明顯增強;應用胰蛋白酶處理後，A549細胞表面蛋白明顯減少，細菌黏附性也大大降低[13]。第2種，在流感免疫應答中，機體產生並上調包括血小板活化因子受體***Platelet activating factor receptor，PAF-R***在內的多種細菌黏附受體。Sluijs[14]研究證實，PAF-R的缺失雖然不影響小鼠肺內病毒的清除，但肺內細菌繼發感染量大大降低，生存率也顯著提高，表明PAF-R在細菌繼發感染過重中起著重要的受體結合作用。第3種，呼吸道恢復期的癒合部位也能為細菌的黏附提供結合位點。損傷修復的細胞和處於不同分化狀態的細胞可表達包括唾液酸多糖和α5β1整合素在內的多種頂端受體，處於上皮細胞癒合期的基底細胞膜能夠表達層粘連蛋白和膠原蛋白，這些因素共同作用為細菌的侵襲和黏附提供了便利條件。
2.2免疫細胞功能失調
由肺泡巨噬細胞***AM***、中性粒細胞***PMN***、自然殺傷細胞***NK***和樹突細胞***DCs***等免疫細胞構成了人體抵抗細菌侵襲的第二道防線，它們通過吞噬、趨化反應以及胞內殺傷等作用來清除病原體，並同時招募多種細胞因子和趨化因子來加強清除。
AM是肺內識別和應答侵襲性細菌的重要免疫細胞，流感病毒的初始感染通過多種途徑干擾AM對細菌的識別和殺傷能力。Sun[15]在2008年研究發現，流感病毒感染小鼠5 d後AM的數量並沒有發生變化，但熒光顯微鏡下可見其吞噬能力發生障礙，而此時抗病毒產生的干擾素γ***IFN-γ***含量相應增加。進一步研究發現IFN-γ通過下調巨噬細胞表面清道夫受體***alveolar macrophage scavenger receptor，MARCO***使AM抗菌能力下降，而使用IFN-γ特異性中和抗體能有效抑制小鼠肺內細菌含量。Chen[16]通過研究發現流感病毒對AM分化也有一定影響，流感應答產生的白介素4***IL-4***和IL-13可誘導選擇性啟用巨噬細胞***Alternatively activated macrophages，AAM***相關基因表達，分化形成的AAM殺菌能力大大降低，說明流感病毒引起的正常抗病毒免疫同時影響了AM的正常抗菌機制。此外，尚有研究發現流感病毒通過抑制AM對細菌Toll樣受體***toll-like receptors，TLRs***的識別來減少感染部位免疫細胞的招募，但其機制仍需進一步研究。
PMN是肺部清除細胞外細菌的另一種免疫細胞，流感病毒的複製也能抑制PMN功能。McNamee[17]研究發現小鼠流感感染3 d後肺炎鏈球菌並不易感，但6 d後易感性顯著增加，12 h和24 h後的肺炎鏈球菌含量分別提高485.5和194.4倍;PMN缺失的小鼠反而在流感感染的第3天對肺炎鏈球菌易感，但6 d易感性無明顯變化。進一步研究顯示，流感病毒通過抑制PMN細菌吞噬能力和細胞內活性氧的產生來改變PMN正常生理功能。然而Karlstrom[18]研究發現，對共感染的小鼠使用抗生素治療雖然能使繼發感染的肺炎鏈球菌裂解，但大量PMN在小鼠肺部的浸潤反而造成嚴重損傷，死亡率也明顯抬升。另有一些研究也發現，流感感染後細菌的繼發感染雖然能招募大量PMN，但PMN抗菌吞噬能力已大大降低，釋放產生的大量炎症介質反而具有損傷器官作用。因此，PMN在繼發感染過程中可能起著抗菌和損傷的雙重作用，其具體作用機制仍需進一步研究。
NK細胞在病毒感染早期階段通過殺傷受感染細胞和產生細胞因子來起到抗病毒作用，流感的感染也可抑制NK細胞的正常免疫應答，降低腫瘤壞死因子α***TNF-α***的產生，並間接抑制AM的抗菌能力[19]。儘管之前有研究認為NK細胞可通過上調IFN-γ和IL-10來增加肺炎鏈球菌繼發感染的易感性，但在金黃色葡萄球菌和流感共感染的小鼠體內未觀察到該現象，這很可能與流感後不同細菌具有不同的易感途徑有關。
DCs在免疫應答程度過程中能夠誘導效應T細胞和B細胞克隆與分化，並同時產生多種促炎細胞因子、趨化因子和I型干擾素。但目前研究對於DCs在先天性抗細菌和抗病毒免疫中的作用存在爭論，仍需更多的研究來進一步確認。
2.3病原識別受體通路的改變
正常情況下，宿主免疫系統可通過識別病原體表面的模式識別受體***Pattern recognition receptors，PRRs***來介導免疫應答，TLRs途徑是宿主識別流感和細菌的共同免疫通路。流感病毒主要啟用宿主TLR3、TLR7、TLR9途徑，而細菌則通過TLR2、TLR4、TLR5、TLR9等途徑被宿主識別[2]。調節分子MyD88在TLRs作用下活化NF-κB通路或絲裂原活化蛋白激酶***mitogen-activated kinase，MAPK***通路來招募和分泌多種細胞因子、趨化因子以及粘附分子來清除致病菌。在繼發感染過程中，由於流感和細菌免疫啟用通路和訊號轉導分子非常相似，因而有研究認為流感的初始感染能導致細菌PRRs持續性的脫敏，正常的細菌識別功能和免疫應答持續性抑制數週或數月，繼而增加細菌繼發感染的風險。
2.4 其它易感機制
近年來研究發現，流感病毒感染過程中啟用產生的細胞因子和趨化因子是免疫過程中的重要中間遞質，具有增加細菌粘附受體、啟用或抑制免疫細胞功能，並可以上調或抑制相關免疫調節通路，成為研究的熱點。動物實驗已經證實流感病毒的初始感染會增加肺內TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子分泌，導致肺內PMN大量聚集、肺泡上皮細胞損傷以及肺部水腫，為細菌的繼發感染提供侵襲環境。Li[20]研究發現，流感病毒NA蛋白能夠活化免疫調節分子――轉化生長因子β***Transforming growth factor β，TGF-β***，啟用Smad訊號通路，繼而上調細菌粘附附因子，使用TGF-β抑制劑能有效阻止A組鏈球菌的黏附。抑炎因子IL-10是細菌繼發感染繁榮另一種重要調節因子，Sluijs[21]研究發現流感恢復期的小鼠IL-10含量是正常小鼠的的50倍，使用IL-10抗體顯著降低小鼠肺內肺炎鏈球菌定植量，繼發感染的致死率也大大降低。由於繼發感染過程中多種免疫細胞主要通過細胞因子和趨化因子來互相調節、平衡，整個炎症反應呈現出複雜的互動作用，因而使用單個細胞因子抗體並不能完全阻止細菌繼發感染的發生。Jamieson[22]實驗結果也顯示，TNF-α、caspase-1、MyD88、TLR2/4、Nos2基因缺失的小鼠在流感病毒和噬肺性軍團桿菌共同感染下，生存率並沒有顯著提高，提示我們可能還存在其它的易感途徑。
三、未來研究展望
在過去的數年中，新穎的流感病毒增加細菌性肺炎的易感機制不斷出現。一些研究認為，流感的感染會造成抗原呈遞細胞***Antigen presenting cell，APC***的脫敏，形成細菌繼發感染的易感視窗期。另有一些研究發現，接種細菌疫苗並不能很好的降低流感後細菌性肺炎的發生[23]，接種流感疫苗反而顯著降低兒童急性中耳炎發病率，並降低老年人肺炎入院率、侵襲性肺炎感染以及死亡率[24]。這些結果表明有效的切斷流感病毒對免疫系統的影響，依然是治療和控制繼發細菌性肺炎的重要手段。
然而遺憾的是，迄今為止針流感對免疫調節方面的作用並沒有得到統一的結論，造成該結果的可能原因有：① 流感病毒型別、感染劑量以及細菌型別均會影響宿主的免疫應答，仍需收集不同的實驗條件下的不同研究結論。② 流感感染過程中的免疫調節是多因素共同作用的，抑制單個因素無法完全控制細菌性肺炎的發生。③ 免疫過程是一個複製的動態變化過程，相關免疫細胞作用和免疫通路仍需進一步研究。