肺癌治療的靶向藥物

　　靶向治療為腫瘤治療帶來了新的革命，將成為本世紀腫瘤治療中最具潛力、最有希望的療法。下面是小編推薦給大家的，供大家參考。

　　一、EGFR突變

　　EGFR***英語：epidermal growth factor receptor，簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1***是表皮生長因子受體***HER***家族成員之一。該家族包括HER1***erbB1，EGFR***、HER2***erbB2，NEU***、HER3***erbB3***及HER4***erbB4***。HER家族在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。

　　EGFR基因在亞裔腺癌人群中的突變頻率是10%-40%，常見突變位點：19外顯子缺失突變，21外顯子L858R點突變及18與20外顯子突變等。

　　一代易瑞沙、特羅凱、凱美納靶向的出世，創造了肺癌治療史上的奇蹟。後續抑制作用較強的二代不可逆抑制劑阿法替尼也進入大家視野，阿法替尼是靶向EGFR及HER2的雙靶點抑制劑，療效肯定，但國人的不良反應相對多些。而一代二代藥物治療在一年左右的時間會出現不同程度的耐藥，在對於耐藥機制的研究中發現了T790M的二次突變，針對於此的三代EGFR-TKI抑制劑AZD9291也因此普及，形成了目前三代EGR-TKI的治療階梯。我們也要認識到國內上市的靶向藥物只有一代的易瑞沙，特羅凱，凱美納，二代藥物阿法替尼即將上市，三代藥物也只有臨床試驗，基於藥物未在中國上市，病情進展後可以進行化療。

　　二、ALK融合或重排

　　ALK融合或重排在肺腺癌中佔5%-10%，其常見的融合方式是EML4-ALK。其靶向的一代藥物是國內已有的克唑替尼，可產生74%的有效率。而長期使用的患者也會在中位1-2年時間出現耐藥，即發生ALK守門基因的突變導致繼發耐藥，從而促發了二代甚至是三代藥物的出現，也形成了ALK治療的三階梯，但國內上市的ALK靶向藥物只有克唑替尼一種，化療仍是ALK耐藥後的選擇。

　　三、ROS1的融合

　　ROS1的融合在肺腺癌中突變率較低，1.2%--1.7%，常見於年輕、非吸菸、腺癌、高級別組織病理型別患者。這一基因融合與ALK類似，具有明確的腫瘤形成驅動性及較好的臨床療效。因此2017.2版NCCN指南中首次將ROS1提到肺腺癌的常規檢測中，制定了該類患者特定的臨床治療路徑。

　　對於ROS1重排陽性的患者，一線初試治療推薦克唑替尼用藥，有效率可達到72% ，耐藥時間19.2 月，病情進展後可以進行化療或PD-1的免疫治療。

　　肺癌的免疫治療

　　1、抗體靶向的免疫治療在很多惡性腫瘤上已獲得早期成功，在晚期肺癌和其它腫瘤的治療中已經起到了很大的作用。

　　2、一些靶向PD-1受體的單克隆抗體***nivolumab, pembrolizumab*** 或其配體PD-L1 ***atezolizumab, durvalumab, avelumab***已應用於臨床。這些藥物的早期臨床試驗已證實在經治療的晚期NSCLC患者中，14-20%表現出迅速且持久的反應，且生存率的改善顯著。最主要的副作用是無力、疲勞、喪失食慾、噁心及腹瀉。

　　3、抗PD-1或抗PD-L1藥物的臨床療效及安全性被4個隨機臨床試驗支援，其中有代表性的2個是在經基於鉑類化療治療的患者中比較nivolumab與多西他賽治療效果--CheckMate 017試驗和CheckMate 057試驗。

　　4、檢查點抑制劑的獲益主要限於PD-L1陽性腫瘤人群。Pembrolizumab在PD-L1表達細胞數≥50%的情況下，已被FDA批准作為二線及以上線的治療。默克公司宣佈一項達到終點的大型研究表明，在PD-L1表達細胞數≥50%的情況下，pembrolizumab與化療相比，PFS和OS獲益明顯。在一項包含所有NSCLC組織學亞型的II期試驗中，atezolizumab與多西他賽相比，表現出明顯獲益。

　　5、整體的資料表明PD-1抑制劑傾向於在經過標準化療的肺鱗癌中作為二線治療，在非肺鱗癌中至少需要滿足PD-L1陽性的條件。

　　6、在之前未經治療的患者中，抗PD-1或抗PD-L1抑制劑的早期試驗的結果喜人--在PD-L1陽性患者中1年生存期超過70%。幾項試驗正在比較這些藥物聯合鉑類治療方案作為一線治療的效果。