鞘內應用咪唑安定可增強脊麻鎮痛效應

咪唑安定臨床應用已有多年曆史, 主要認為它的效能只是在對人的意識知曉方面; 例婦麻醉誘導, 輔助臨床麻醉，鎮靜睡眠, 清醒鎮靜, 抗焦慮作用等方面. 而對於它的協同鎮痛方面， 尤其在應用於鞘內鎮痛麻醉, 仍未被接受或認識.近年來, 國外較重視這方面研究焦點是關於咪唑安定鞘內或硬膜外用於麻醉鎮痛越來感興趣, 並進行大量實驗與臨床研究.其與阿片類藥並用治療神經原性疼痛. 咪唑安定鞘內應用研究現狀.

<<Anesthesia & Analgesia>>. Cousins M. and .Miller RD. [1-3]. 2004 發表編輯部文章提及近年來咪唑安定鞘內 ***Intrathecal Midazolam, IT *** 應用文章不斷增加報道, 超過 100例以上病人成功的經驗, 作者認為這樣做不是慫恿 IT midazolam 臨床應用, 而是居於咪唑安定符合應用鞘內條件, 藥物來源可靠 等理由. 但也指出現在仍不是定論, 仍然需要臨床進一步研究與驗證, 尤其對是否有神經毒性問題仍需進步探討. 國內應用咪唑安定於硬膜外已有報道. 1998年楊曉春,王忠群[4]. 首先報道用於硬膜外, 至為數不多. 本文目的: 在提供有關國內外資訊, 評估鞘內應用咪唑安定的可行性,,安全性與臨床意義.

 
一. 咪唑安定 臨床前實驗研究

 1. 最早次實驗始於 Whitwan JG.[5] et al, ***Lancet 1982; ***,
 2. .1990 ,Gaumann . 等研究發現IT Midazolam 抗傷害效應 .
 3 Goodchil and Serao 等.進行鎮痛效應研究IT midazolam, ***鼠***. 急性痛模型反應甩尾試驗劑量相關潛伏期延長, 大劑量才有運動影響, 100g/10l .IT midazolam *** 10-30g*** 可抑制二期 fomaline反應 及50% 降低甩尾反應 [ 6]
 4. 羊的實驗模型論證安全性. :

 ***1***. IT midazolam 機制. 抗傷害效應是通過脊髓 咪唑- GABA受體介導.[4-6]
 ***2***. 與其他鎮痛藥物; 例如 ***, ***等 協同效應
 ***3***. 與可樂定有協同技抗傷害作用. .[7]
 ***4***. IT midazolam 5mg/d ***n=40, 15mg/d ***n=7*** 產生明顯鎮痛作無毒性開提示安全應
 用.[8] , 有關歷史材料， 見表1.

二. 咪唑安定臨床應用研究

1． 用於臨床倫理學依據
咪唑安定其毒性問題是研究焦點 : ***1***.咪唑安定 含有合適的賦形劑, 實驗觀察未發現毒性作用. ***2***. 各種動物實驗中, 顯示無慢性畜積不良反應. ***3***. 顱內模型實驗, 顯示無毒性作用.[9]，***4***. 咪唑安定抗傷害效應, 已有許多實驗證實 .
2 IT midazolam 早期臨床應用. ***1***. 98年以來, 每年有關研究數百篇. ***Anesth. & Analg Journal index***. ***2***. 1986-年以後 18 篇文章複習789 例接受 IT mida., 17例連續脊麻, .發現對急性痛***手術後痛***及慢性痛***癌性痛與神經源性痛*** 有明顯效果[10]
 延長鎮痛效應及第一次要藥時間. Tucker et al.[11] ***A & A ,2004***. 547例接受混合IT midazolam + fentanyl, 未見有明顯付作用, 及神經損傷徵, 例如; 下肢無力, 痛, 大小便功能異常 等. ***3***. IT midazolam 劑量 < 2mg ***1-2mg*** , 未見有任何付反應及神經損傷. ***4***. IT midazolam 合併***用於分娩痛, 已有報道及良好效果. 30例產婦宮口開至2-6cm時 , IT mida 2 mg , Fentanyl 10 g ,單獨立或合併應用比較. VAS 評分, 分別於2d, 1 month 評分顯單獨用效果不明顯, 伍用***明顯壇加鎮痛效果及延長鎮痛時間, 對心血管及嬰兒無不良影響[1 2] , ***5***. 王煥亮[13] 40例臨床觀察. 分為二組 : 咪唑安定1mg, 0.5%布比卡因2.5ml , 生理鹽水0.2ml. ***n=20***; 另組 0.5%布比卡因2.5 ml
 ***n=20, 對照組***. 結果與對照組比較, 顯示咪唑組鎮痛時間及運動阻滯時間均延長, ***P< 0.01***, 有效鎮痛時間延長***P<0.001***. ***6***.王建平, 李榮平.[14] 剖宮產術後硬膜外注入咪唑安定, 咪唑安定/布比卡因 或布比卡因鎮痛比較 , 發現咪唑安定的鎮痛效影果明顯提高 [15]

三. IT Midazolam鎮痛效應機制

 早期研究發現 -羥丁酸 ***GABA***受體對傳入神經與脊髓背根, 運動神經元起的調節作用, 同時對神經元興奮性亦有調節作用. 如果阻滯GABAa受體激動, 導致脊髓痙攣發作, 通過這種遞質 / 受體系統而起重要的內在調節作用[16]. 咪唑安定抗傷害作用 , 認為是通過脊髓BZ-GABA受體介導***調節***, 同時其他因素可影響其鎮痛作用. IT Midazolam 與可樂定, 局麻藥, 阿片類藥有明顯協同效應.
Midazolam 是BZ激動劑, 結合於GABA –a ***GABA亞型*** 位置上, 增強對GABA 受體啟用..GABA 是CL-1 載體. 當GABA-a, 被啟用時, 細胞膜跨膜電位接近靜息電位時, 從而降低神經元的興奮性及降低神經遞質的釋放, 形成 “軸突前抑制”. , 抑制傳入神經興奮及運動的興奮性 並持續抑制背角神經節及脊神經元.
不同結構體咪唑安定取決於咪唑環. 生理PH狀態下閉環結構增加脂溶性, 易於穿透組織. 此結構利於進行脊髓腔***鞘內***的研究. 臨床上IT Midazolam, 一次用藥2mg/d 能有效地治療慢性, 非惡性下腰背痛, 體感性痛等. 羊,犬及齧齒動物實驗中, 顯示感覺阻滯, 抗傷害及提高痛閾作用.

四. 臨床應用可行性

***一***.. 水溶性化學結構式
咪唑安定製劑特點: ***1***. 水溶性基團, 其性溶解 性取決於PH 值; PH 3.5-3.9 濃度為5mg/ml, PhH 4. – 5 溶解度降為 I mg/ml . 市售咪唑安定為鹽酸化合物, 濃度為 5mg /ml , PH 3.4 – 3.6. 的水溶性製劑不含保護劑. 易溶於CSF *** PH 7.3*** . ***2***. 咪唑安定 ***USA 製劑 ***含有苯甲酸鹽***Benzoate***不適用於鞘內注射. 歐洲劑型為鹽酸製劑, 可用於鞘內注射..***3***. 目的與局麻藥, 阿片類藥*********等的鎮痛效應, 減少常規用藥的不良付作用, 增加安全性, 延長鎮痛時間.

***二***. 臨床應用適應徵
1. 分娩鎮痛. 2 下腰背痛.
3 術後鎮痛. 4 癌性痛.
5 .神經原性痛, 6 幻肢痛 等

***三***. 應用方法
1. 合併應用為主. 例如: 與局麻藥, ***, ***, 可樂定 .
2. 鞘內咪唑安定劑量 1-2 mg. 用生理鹽水稀釋. 評價: I T Midazolam是目前國際上臨床討論熱點之一, 但其優越性,安全性,有待進一步研究證實.
 
（四）臨床試驗性報道
孫來寶 等研究： 60例擇期腰4~5或腰5~骶1椎間盤髓核摘除手術病人，結果顯示，鞘內咪唑安定1.5mg，臨床上可明顯改善腰麻的鎮痛效應，延長術後鎮痛的時間；複合***15µg，更明顯改善布比卡因腰麻的質量，術中良好鎮靜，延長術後鎮痛時間、且術後疼痛減輕、鎮痛用藥減少，無明顯副作用。