藥物多晶型對藥物製劑的影響
【摘要】根據國內外相關文獻，綜述藥物多晶型對製劑質量、生產工藝的影響以及固體制劑工藝過程對藥物晶型的影響因素，為製劑工作者在處方開發、新藥劑型設計、生產工藝的優化、藥品質量控制以及臨床藥效方面提供參考。
【關鍵詞】多晶型 藥物製劑 綜述
物質在結晶時由於受各種因素的影響，使分子內或分子間鍵合方式發生改變，所以分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的分子結構。即同一種物質具有兩種或兩種以上的空間排列或晶胞引數，形成多晶型的現象就稱為多晶型現象***polymorphism***。藥物多晶型從18世紀20年代開始引起人們的注意，到本世紀60年代以後得到很快的發展。由於藥物的晶型不同，可能會影響其在體內的溶出和吸收，進而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。因此，在多晶型藥物研製成固體口服制劑時，對藥物晶型進行研究，選擇一種在臨床治療上有意義且穩定可控的藥物具有重要意義。目前，國內對藥物多晶型問題愈來愈重視，在新藥申報資料中也有所體現。本文就多晶型藥物對理化性質，對生物利用度和在製劑中的影響進行概括總結。
固體物質按其內部原子、離子或分子的排列方式可分為晶型***包括假晶型***和無定形。晶型基本成分的排立有一定的規律，無定形則相反；所有的晶型可以歸結為正方、單斜、三斜等七個晶系。晶型形成的基礎是物質微粒之間的相互作用，藥物微粒間的作用方式可以是金屬鍵、共價鍵、範德華力等，以此晶體可分為金屬晶體、共價鍵晶體、分子晶體等。有機藥物晶體大多是分子晶體，而且多存在同質異晶即多晶型現象。即是指某個化合物的晶型狀態至少有兩種或兩種以上的不同排列方式，從而形成不同狀態的晶體[1]。
由於晶格不同，內部分子間作用力有差異，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶體的各種理化性質的變化，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光學性質、電學性質和蒸氣壓力等。這些差異可反映在熱力學穩定性上[2-4]，藥物多晶型可分為穩定型、亞穩型和不穩型。穩定型熵值小、熔點高、化學穩定性最好，但溶出速率和溶解度卻最小，因此生物利用度也差；不穩型則相反；亞穩型介於穩定型和不穩型之間，但貯存過久會向穩定型轉變。實驗表明，尼莫地平的低熔點型在常溫下大於高熔點型的溶解度，從而提示了二者生物利用度上的差異[5]。
一般藥品從生產出廠到藥房庫藏出售，要求保持至少2年的穩定不變期，這期間如果發生晶型轉變，有可能引起生物利用度的降低，造成醫療事故。考慮到穩定型晶體的溶解度和溶出速率均較小，而這兩個因素直接影響生物利用度，所以並非越穩定越好，必須平衡各方面的要求，優選出一個熱力學穩定，同時又具有較好溶解度和溶出速率的晶型進行開發和生產[6]。
3 藥物多晶型對藥物生物利用度的影響
3.1 同一藥物不同晶型的生物利用度有顯著差異
藥物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，從而影響藥物的生物利用度。潘見等[7]研究發現葛根素的四種不同溶劑的結晶在水中的溶解度隨晶型的增大而減小。那格列奈的S晶型與臨床使用的H晶型溶解度均明顯大於B晶型[8]。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同給藥劑量下服用Ⅱ型的血藥濃度超出Ⅰ型達70％[9-10]。
3.2 同一藥物不同晶型的生物利用度無顯著性差異
多晶型藥物的生物利用度也未必一定存在顯著性差異，如西咪替丁[11]和法莫替丁，法莫替丁是一種高效組胺H2受體拮抗劑，由於工藝條件不同，藥物有A、B兩種晶型，A型穩定，熔點略高於B型，溶解度和溶出速率較B型小。可是對兩種晶型的抗胃潰瘍作用和在人體內的生物利用度[12]進行了比較研究，結果表明二者無顯著性差異。原因可能是法莫替丁分子上帶有胍基的鹼性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態，晶體差別的影響已經消失，因此法莫替丁的A、B兩種晶型對生物利用度沒有顯著影響[13]。
4 藥物多晶型對製劑穩定性的影響
藥物多晶型之間存在晶格能差，低能量晶型稱穩定型，高能量晶型稱亞穩定型；從能量角度看，前者比後者穩定，具體情況又與製劑的輔料、放置環境相關。
尼群地平3種晶型的熱分解活化能均較高，其穩定性順序為Ⅲ>Ⅰ>Ⅱ，而溼度對3種晶型化學穩定性幾乎無影響[14]。
5 藥物多晶型與劑型選擇
選擇劑型時應考慮晶型問題，近年Abbott公司的抗艾滋病藥利托那韋的研發過程中認為它只有一種晶型，生產溶液和半固體兩種劑型上市，兩年後發現半固體制劑出現一種十分穩定、溶解度很小的新晶型，迫使暫時停止生產半固體制劑。
6 藥物多晶型對製劑工藝的要求
在藥物製劑生產製備過程中，許多因素會影響到藥物晶型的轉變，如溶劑[15-16]、溫度[15]、溼度[17]、研磨[18]、壓力[19-20]、輔料等[21]，為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，就需要了解和掌握晶型轉變的因素，以利於合理設計處方制定工藝方案，避免產生不希望的晶型，使亞穩定型穩定化，從而保證藥品質量及臨床藥效。
片劑生產過程要避免晶型的變化或形成溶劑化物如水合物等。在原藥乾燥、粉碎、顆粒製作和壓片時都要採取有效的措施[16]。製成品在必要時要進行復核，是否仍保持原先的晶型。某些藥物的亞穩定晶型生理活性較好，穩定性也較好，也可以通過改進的製劑手段生產符合藥典質量要求的成品。但在栓劑和混懸劑的製作和貯藏過程中很容易發生轉晶變化，要應用最穩定的晶型。早期的醋酸可的鬆混懸劑析出的大顆粒晶體容易堵塞注射針孔，甚至溶液劑的磺胺類滴眼液也曾析出顆粒。藥品最終是以製劑形式提供醫療應用，藥物晶型和療效關係重大，藥物合成和製劑兩方面的科研人員應該緊密協作配合，保證質量。
7 結語
綜上所述，藥物多晶型的研究值得重視，有關晶型與藥物活性及生物利用度的關係有待進一步研究。研究和掌握藥物多晶型性質，對於處方開發、新藥劑型設計、生產工藝的優化、藥品質量控制以及臨床藥效的發揮都有著極為重要的作用。
參 考 文 獻
[1] Vippagunta S R, Brittain H G, Grant D J.Crystalline solids[J].Adv Drug Deliv.Rev, 2001.
[2] Ye DY. Study of the polymorph of etoposidum[J]. Acta Pharm Sin, 1992.
[3] 唐萬軍，陳棟華，張健等．熱分析技術在藥物研究中的應用[J]．化學研究與應用，2001.
[4] 王海納，龐華，董蓬等．替莫唑胺多晶型的製備及其熱穩定性[J]．中國醫藥工業雜誌，2003.
[5] 袁恆傑，陳大為，劉豔麗等．尼莫地平多晶型家兔體內藥動學研究[J]．中國藥學雜誌，2005.
[6] 唐素芳．藥物多晶型的研究及其對藥效和理化性質的影響[J]．天津藥學，2002.
[7] 潘見，張勇，袁傳勳.葛根素多晶型研究[J].藥物分析雜誌，2004.
[8] 李鋼，徐群為，李瑞等．那格列奈的多晶型與溶解度[J]. 化學學報，2007.
[9] Tawashi R. Aspirin: dissolution rates of two polymorphicforms [J]. Science, 1968.
[10] Tawashi R. Gastrointestinal absorption of two polymorphic forms of aspirin[J]. J Pharm Pharmacol, 1969.
[11] 陳英，王彩媚，餘少文．不同晶型西咪替丁的質量評價[J]．中國藥房，2010.
[12] 程卯生，王敏偉，繆錦來等．法莫替丁的多晶型與生物利用度[J]. 中國藥物化學雜誌，1994.
[13] 王長虹，孫殿甲．法莫替丁溶出速率及多晶型的研究概況[J]．中國醫藥工業雜誌，1998.
[14] 袁恆傑，陳大為，範立君．尼群地平多晶型化學穩定性影響因素考察[J]．中國醫院藥學雜誌，2004.
【關鍵詞】多晶型 藥物製劑 綜述
物質在結晶時由於受各種因素的影響，使分子內或分子間鍵合方式發生改變，所以分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的分子結構。即同一種物質具有兩種或兩種以上的空間排列或晶胞引數，形成多晶型的現象就稱為多晶型現象***polymorphism***。藥物多晶型從18世紀20年代開始引起人們的注意，到本世紀60年代以後得到很快的發展。由於藥物的晶型不同，可能會影響其在體內的溶出和吸收，進而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。因此，在多晶型藥物研製成固體口服制劑時，對藥物晶型進行研究，選擇一種在臨床治療上有意義且穩定可控的藥物具有重要意義。目前，國內對藥物多晶型問題愈來愈重視，在新藥申報資料中也有所體現。本文就多晶型藥物對理化性質，對生物利用度和在製劑中的影響進行概括總結。
固體物質按其內部原子、離子或分子的排列方式可分為晶型***包括假晶型***和無定形。晶型基本成分的排立有一定的規律，無定形則相反；所有的晶型可以歸結為正方、單斜、三斜等七個晶系。晶型形成的基礎是物質微粒之間的相互作用，藥物微粒間的作用方式可以是金屬鍵、共價鍵、範德華力等，以此晶體可分為金屬晶體、共價鍵晶體、分子晶體等。有機藥物晶體大多是分子晶體，而且多存在同質異晶即多晶型現象。即是指某個化合物的晶型狀態至少有兩種或兩種以上的不同排列方式，從而形成不同狀態的晶體[1]。
由於晶格不同，內部分子間作用力有差異，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶體的各種理化性質的變化，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光學性質、電學性質和蒸氣壓力等。這些差異可反映在熱力學穩定性上[2-4]，藥物多晶型可分為穩定型、亞穩型和不穩型。穩定型熵值小、熔點高、化學穩定性最好，但溶出速率和溶解度卻最小，因此生物利用度也差；不穩型則相反；亞穩型介於穩定型和不穩型之間，但貯存過久會向穩定型轉變。實驗表明，尼莫地平的低熔點型在常溫下大於高熔點型的溶解度，從而提示了二者生物利用度上的差異[5]。
一般藥品從生產出廠到藥房庫藏出售，要求保持至少2年的穩定不變期，這期間如果發生晶型轉變，有可能引起生物利用度的降低，造成醫療事故。考慮到穩定型晶體的溶解度和溶出速率均較小，而這兩個因素直接影響生物利用度，所以並非越穩定越好，必須平衡各方面的要求，優選出一個熱力學穩定，同時又具有較好溶解度和溶出速率的晶型進行開發和生產[6]。
3 藥物多晶型對藥物生物利用度的影響
3.1 同一藥物不同晶型的生物利用度有顯著差異
藥物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，從而影響藥物的生物利用度。潘見等[7]研究發現葛根素的四種不同溶劑的結晶在水中的溶解度隨晶型的增大而減小。那格列奈的S晶型與臨床使用的H晶型溶解度均明顯大於B晶型[8]。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同給藥劑量下服用Ⅱ型的血藥濃度超出Ⅰ型達70％[9-10]。
3.2 同一藥物不同晶型的生物利用度無顯著性差異
多晶型藥物的生物利用度也未必一定存在顯著性差異，如西咪替丁[11]和法莫替丁，法莫替丁是一種高效組胺H2受體拮抗劑，由於工藝條件不同，藥物有A、B兩種晶型，A型穩定，熔點略高於B型，溶解度和溶出速率較B型小。可是對兩種晶型的抗胃潰瘍作用和在人體內的生物利用度[12]進行了比較研究，結果表明二者無顯著性差異。原因可能是法莫替丁分子上帶有胍基的鹼性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態，晶體差別的影響已經消失，因此法莫替丁的A、B兩種晶型對生物利用度沒有顯著影響[13]。
4 藥物多晶型對製劑穩定性的影響
藥物多晶型之間存在晶格能差，低能量晶型稱穩定型，高能量晶型稱亞穩定型；從能量角度看，前者比後者穩定，具體情況又與製劑的輔料、放置環境相關。
尼群地平3種晶型的熱分解活化能均較高，其穩定性順序為Ⅲ>Ⅰ>Ⅱ，而溼度對3種晶型化學穩定性幾乎無影響[14]。
5 藥物多晶型與劑型選擇
選擇劑型時應考慮晶型問題，近年Abbott公司的抗艾滋病藥利托那韋的研發過程中認為它只有一種晶型，生產溶液和半固體兩種劑型上市，兩年後發現半固體制劑出現一種十分穩定、溶解度很小的新晶型，迫使暫時停止生產半固體制劑。
6 藥物多晶型對製劑工藝的要求
在藥物製劑生產製備過程中，許多因素會影響到藥物晶型的轉變，如溶劑[15-16]、溫度[15]、溼度[17]、研磨[18]、壓力[19-20]、輔料等[21]，為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，就需要了解和掌握晶型轉變的因素，以利於合理設計處方制定工藝方案，避免產生不希望的晶型，使亞穩定型穩定化，從而保證藥品質量及臨床藥效。
片劑生產過程要避免晶型的變化或形成溶劑化物如水合物等。在原藥乾燥、粉碎、顆粒製作和壓片時都要採取有效的措施[16]。製成品在必要時要進行復核，是否仍保持原先的晶型。某些藥物的亞穩定晶型生理活性較好，穩定性也較好，也可以通過改進的製劑手段生產符合藥典質量要求的成品。但在栓劑和混懸劑的製作和貯藏過程中很容易發生轉晶變化，要應用最穩定的晶型。早期的醋酸可的鬆混懸劑析出的大顆粒晶體容易堵塞注射針孔，甚至溶液劑的磺胺類滴眼液也曾析出顆粒。藥品最終是以製劑形式提供醫療應用，藥物晶型和療效關係重大，藥物合成和製劑兩方面的科研人員應該緊密協作配合，保證質量。
7 結語
綜上所述，藥物多晶型的研究值得重視，有關晶型與藥物活性及生物利用度的關係有待進一步研究。研究和掌握藥物多晶型性質，對於處方開發、新藥劑型設計、生產工藝的優化、藥品質量控制以及臨床藥效的發揮都有著極為重要的作用。
參 考 文 獻
[1] Vippagunta S R, Brittain H G, Grant D J.Crystalline solids[J].Adv Drug Deliv.Rev, 2001.
[2] Ye DY. Study of the polymorph of etoposidum[J]. Acta Pharm Sin, 1992.
[3] 唐萬軍，陳棟華，張健等．熱分析技術在藥物研究中的應用[J]．化學研究與應用，2001.
[4] 王海納，龐華，董蓬等．替莫唑胺多晶型的製備及其熱穩定性[J]．中國醫藥工業雜誌，2003.
[5] 袁恆傑，陳大為，劉豔麗等．尼莫地平多晶型家兔體內藥動學研究[J]．中國藥學雜誌，2005.
[6] 唐素芳．藥物多晶型的研究及其對藥效和理化性質的影響[J]．天津藥學，2002.
[7] 潘見，張勇，袁傳勳.葛根素多晶型研究[J].藥物分析雜誌，2004.
[8] 李鋼，徐群為，李瑞等．那格列奈的多晶型與溶解度[J]. 化學學報，2007.
[9] Tawashi R. Aspirin: dissolution rates of two polymorphicforms [J]. Science, 1968.
[10] Tawashi R. Gastrointestinal absorption of two polymorphic forms of aspirin[J]. J Pharm Pharmacol, 1969.
[11] 陳英，王彩媚，餘少文．不同晶型西咪替丁的質量評價[J]．中國藥房，2010.
[12] 程卯生，王敏偉，繆錦來等．法莫替丁的多晶型與生物利用度[J]. 中國藥物化學雜誌，1994.
[13] 王長虹，孫殿甲．法莫替丁溶出速率及多晶型的研究概況[J]．中國醫藥工業雜誌，1998.
[14] 袁恆傑，陳大為，範立君．尼群地平多晶型化學穩定性影響因素考察[J]．中國醫院藥學雜誌，2004.
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