迪南，J.-H.
[拼音]：xibao yinzi
[英文]：cytokines
機體各種細胞產生的小分子多肽類物質，具有調節正常生理功能、維持自身穩定的作用。它們與內分泌系統產生的激素不同，一般只在短距離內發揮效應。從廣義來說，全身各系統細胞產生的多肽類分子都可稱之為細胞因子，但目前一般多把免疫細胞和相關細胞（如成纖維細胞、內皮細胞）產生的和（或）作用於免疫細胞的多肽類生物調節因子稱為細胞因子。產生因子的細胞稱為因子產生細胞。接受因子作用而出現特性或功能改變的細胞稱為因子靶細胞。它們包括淋巴因子、單核細胞因子、白細胞介素、集落刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子等，在免疫系統中起著非常重要的調控作用，在異常條件下也會導致病理反應。整個免疫系統就像是一個組織嚴密的社會，其中的免疫細胞是社會的基本成員，細胞之間以複雜的“分子語言”進行資訊交流和相互作用。這種分子語言的基本詞彙就包括各種各樣的細胞因子、抗原、抗體、補體等。分子語言的誤讀將導致免疫系統的紊亂。
最早發現的細胞因子是干擾素。在1957年，科學家發現感染病毒的細胞可釋放出一種因子，能保護其他細胞免受多種病毒的感染，這種因子就命名為干擾素。到了60年代和70年代，一大批影響免疫細胞分化、增殖和行使功能的細胞因子相繼發現，但由於它們的含量極微，因此除個別因子初步純化成功外，絕大部分細胞因子的結構和功能都未獲得明確的闡明。進入80年代以來，隨著分子生物學技術和分子免疫學技術的不斷髮展，細胞因子的研究進入到新的階段。科學家們從細胞因子的基因入手，將幾十種細胞因子的cDNA分離純化（即cDNA的克隆化），由此獲知細胞因子的基因結構、核苷酸順序和氨基酸順序，並通過基因工程技術，在大腸桿菌、酵母菌和哺乳動物細胞中生產出大批量純淨的重組細胞因子（基因工程產品多冠以重組二字），這樣不僅促進了細胞因子結構與功能的研究，也促進了細胞因子作為藥物治療疾病的應用研究，通過細胞因子改善機體的免疫功能，為一些疑難病症的治療帶來了新的希望。
細胞因子的命名
有以下幾種：
（1）白細胞介素(IL)。1979年在第二屆淋巴因子國際會議上，將已弄清分子結構的細胞因子統一命名為白細胞介素(IL)，但有一些白細胞因子，雖然其分子和基因結構已弄清但並非是在白細胞間發揮作用，不宜併入白細胞介素之列，故仍沿用習慣名稱。以下所述各類因子互有重疊。並以阿拉伯數字排列。白細胞產生的用以實現細胞間功能調節的因子。迄今已命名到 IL-10。隨著對IL研究的深入，已發現IL不僅介導白細胞間相互作用，還參與其他細胞如造血細胞、血管內皮細胞、纖維母細胞、神經細胞等的相互作用。因而IL的命名並不能完全反映這一類細胞因子的作用範圍。
（2）集落刺激因子 (CSF)。在進行造血細胞的體外研究中，發現一些細胞因子可刺激不同的造血細胞在半固體培養基中形成細胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子。根據它們的作用範圍，分別命名為粒細胞CSF（G-CSF）、單核巨噬細胞CSF(M-CSF，又稱CSF-1)、粒細胞單核巨噬細胞CSF(GM-CSF)和多集落刺激因子(Multi-CSF，又稱IL-3)。CSF對不同發育階段的造血幹細胞和祖細胞起促增殖分化的作用，是血細胞發生必不可少的刺激因子。除此之外，CSF也可分別作用於成熟的單核巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、肥大細胞、內皮細胞等，發揮多相性效應。
（3）腫瘤壞死因子(TNF) 。一類能直接造成腫瘤死亡的因子，根據其來源和結構分為兩種，即 TNF-α和TNF-β，前者由單核巨噬細胞產生，後者由活化的T淋巴細胞產生，又名淋巴毒素。 TNF除具有殺腫瘤效應外，還引起發熱和炎症反應，大劑量 TNF-α可引起惡液質，因而又稱惡液質素。
（4）干擾素 (IFN)。因干擾病毒的複製和感染而得名。根據其來源和結構，可將干擾素分為 IFN-α、IFN-β、IFN-γ分別由白細胞、成纖維細胞和活化的 T淋巴細胞產生。其中 IFN-α有10餘種不同的分子結構（即不同的干擾素亞型），但它們的生物學活性基本相同。IFN-β和IFN-γ未發現亞型的存在。 IFN除具有抗病毒活性外，還有抗腫瘤、免疫調節、控制細胞生長分化、引起發熱等作用。
（5）淋巴因子。由活化的淋巴細胞產生的細胞因子統稱為淋巴因子，如IL-2、-3、-4、-5、-6、-9、 -10，GM-CSF，TNF-β，IFN-γ等均為淋巴因子。
（6）單核因子。由單核巨噬細胞產生的細胞因子統稱為單核因子，如IL-1、-6、-8，INF-α、IFN-α等。
細胞因子的結構與功能特點
絕大多數細胞因子為小分子的分泌蛋白質，分子量不超過80KD，常有糖基化。多數細胞因子以單體形式存在。少數細胞因子如IL-5、M-CSF 等以雙體形式存在。
多數細胞因子的基因由4～5個外顯子和3～4個內含子組成，在 5' 側區含有一段保守的順序，有證據說明它與細胞因子基因表達的調節有關。一些細胞因子及其受體的基因是連鎖的，如在人第 5對染色體長臂集中了IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、 M-CSF、C-fms（M-CSF受體）的基因等。在急性髓性白血病患者的惡性細胞中常可觀察到整個第 5對染色體或其長臂丟失的現象，這表明白血病與一些細胞因子的基因異常可能有關。
細胞因子都是與細胞表面受體結合後發揮效應的。細胞因子由它的產生細胞分泌出來後，一般只作用於它周圍的細胞或作用於自身的產生細胞，這就是通常所說的旁分泌或自分泌作用方式，這不同於激素的內分泌作用方式。
細胞因子的作用具有多相性、網路性特點，即每種細胞因子無一例外都是多種功能的，每種功能又可由多種細胞因子所介導，在不同因子間還有相互協調和相互制約的效應。此外，免疫細胞產生的因子可以作用於非免疫系統的細胞，而後者產生的因子又可與免疫細胞相互作用，由此構成了遠比人們想象複雜得多的細胞因子調節網路，這一網路起著調節機體自身穩定，維持正常免疫功能的重要作用。
細胞因子的產生
細胞因子主要由活化的免疫細胞合成並分泌出來，這些細胞包括淋巴細胞、單核巨噬細胞、粒細胞等。許多非免疫系統的細胞如血管內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、某些腫瘤細胞等亦可產生細胞因子、感染、炎症、抗原、分裂素等多種外來因素均可刺激細胞因子的產生，同時細胞因子之間亦有促進或抑制分泌的作用。多種多樣因素對細胞因子的調節作用構成了關係錯綜複雜的細胞因子網路，由此維持著機體免疫系統的動態平衡關係。細胞因子產生的失控會造成病理反應，如多發性骨髓瘤細胞的自分泌作用即為一個典型的例子。這種漿細胞腫瘤失控產生大量IL-6，IL-6再刺激它的產生細胞增殖，增殖的瘤細胞又產生大量IL-6，形成惡性迴圈，導致腫瘤惡性增生。一些動物實驗證明，阻止細胞因子的自分泌效應有助於某些疾病的治療。
細胞因子的基因工程
過去，細胞因子的製備方法是將免疫細胞作體外培養並加入刺激物，從培養液中提取純化細胞因子，由於產量低、純度差、成本高，對細胞因子的研究和應用受到限制，現在，利用基因工程技術，可將細胞因子的基因連線到適當的表達載體（如質粒），匯入大腸桿菌、酵母菌或哺乳動物的細胞中，使其成為生物工廠，大批量生產寶貴的重組細胞因子，其生物活性與天然產品基本無異，可供實驗室研究和臨床應用，而且純度高，成本也迅速降低。
目前國際上大部分已知的細胞因子的基因工程已告成功，十餘種產品已作為商品問世，形成新興的細胞因子基因工程產業。中國已重點投資了一些細胞因子的基因工程專案，如 IFN-α、IFN-γ、 TNF、IL-2、IL-3、IL-4、 M-CSF等，並取得初步成果。可望獲得巨大的社會效益和經濟效益。
細胞因子的臨床應用
由於基因工程技術的進展，科學家能夠獲得大量、純淨的重組細胞因子，這有力地推動了它們的臨床應用研究。應用於臨床治療的細胞因子製劑實際上是生物應答調節劑 (BRM)。由於細胞因子是機體自身的調節成分，它們可調動機體的免疫系統，增強其抗病能力，用細胞因子治療有可能避免外源性藥物的一些弊病，如引發抗體產生或過敏反應等。目前已有近10種重組細胞因子進行了臨床試驗（表2），收到初步療效。其中 IFN和IL-2已進行了大量的臨床試驗，在抗腫瘤和抗感染治療中收到較好療效。 CSF也有良好的臨床應用前景，根據迄今的實驗，G-CSF和GM-CSF已用於臨床Ⅱ，Ⅲ期試驗，治療了一批血液系統疾病，包括再生障礙性貧血，骨髓異常增生綜合徵 (MDS)，腫瘤放射療法及化學療法引起的血細胞減少症、骨髓自身移植、獲得性免疫缺陷綜合徵等，初步結果令人鼓舞。在腫瘤化療中應用G-CSF，可使嗜中性粒細胞增加1.8～12倍，全部患者都能堅持到化療結束，而不應用 G-CSF的對照患者僅29％能耐受化療。GM-CSF治療再生障礙性貧血和獲得性免疫缺陷綜合徵，血中單核細胞、嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞有明顯升高。 CSF的副作用明顯小於IL-2，只發現靜脈炎、骨痛肌痛和關節痛。在動物試驗中，發現IL-3和GM-CSF還有治療白血病的作用，其機理可能是通過刺激白血病細胞分化為成熟細胞，或增強體內腫瘤殺傷細胞的功能。此外，干擾素亦應用於腫瘤的實驗治療，但由於它的毒性劑量與治療劑量非常接近，副作用較大，其應用受到限制。
展望
細胞因子具有廣闊的應用前景。分子生物學的研究成果為細胞因子的應用奠定了堅實的基礎。在細胞因子的臨床研究中，將集中探討細胞因子的體內效應，適應症、毒性、劑量、給藥途徑和合理配位等問題。目前，在基因治療中，給腫瘤病人匯入細胞因子基因的臨床試驗已被批准進行。此外，細胞因子拮抗劑的臨床使用問題亦在考慮之中。隨著這些問題的解決，將能充分完善人體自身成分的功能，開創全新的免疫治療途徑。
參考書目
戴順志：1990年美國醫藥生物技術開發現狀， 見《國外醫學情報》，11:1，1990。
S. K. Durum et al.，Cytokine Explosion of The80s Takes Shape for The 90s，I mmunology Today ，Vo1.11(4):103，1990.