精神分列症自愈的方法***3***
③對情感症狀的療效：大約30%精神分裂症病例伴有抑鬱或消極意圖***甚至自殺行為***;有的與陽性症狀相伴發生，有的出現於陽性症狀緩解之後，後者往往稱為“精神病後抑鬱”。據統計，至少10%精神分裂症患者有自殺意圖或行為，當然也可能是由於幻聽等陽性症狀，其原因不一定是抑鬱。
對於精神分裂症所伴抑鬱，有必要進行仔細分析。如果它是精神分裂症本身症狀的一個部分，患者對於這種抑鬱症狀必然沒有自知力，也不要求予以治療糾正;對於這種抑鬱，抗精神病藥應該可以奏效。相反，如果患者對於自己的抑鬱情緒具有自知，而且迫切要求治療，那麼，這種抑鬱很可能是藥物或心理反應所引起;可以採用的措施應該是：更換藥物品種，並用抗抑鬱藥，或者乾脆予以電休克治療。
值得一提的是：有些醫生遇到沒有自知力的抑鬱患者，感到難以診斷。如果說是抑鬱症，患者沒有自知力，覺得不夠典型;如果說是精神分裂症，又缺乏標準典型的症狀。於是往往就給予所謂“不標準的抗抑鬱藥”舒必利來進行治療。結果情況有所好轉，就此流傳出“舒必利可以治療抑鬱症”的說法。實際上，舒必利所治療的是“伴有抑鬱的精神分裂症”。就這樣，有的病例在服用舒必利半年或1年後，按抑鬱症的治療常規予以停藥，結果病情便急劇惡化，出現典型的幻覺妄想;這一點懇請臨床醫生注意和重視。
如今尚有傳說，某種新抗精神病藥可以治療抑鬱。實際上不少病例就在應用這些藥物以後、精神分裂症症狀得到明顯好轉的同時，出現了精神病後抑鬱。如果這些藥物真能治療抑鬱，那就不應該出現這種現象。因此，對於這種說法必須慎重對待，必須分清此“抑鬱”是精神分裂症症狀表現的一個成分，還是真正的抑鬱症。對於後者，恐怕還是應用抗抑鬱藥治療為妥。
④對認知缺陷的療效：認知功能是指從環境、過去經歷和其他方面獲得感知資訊，並進行組織和加工利用的過程，一般是指記憶、思維、語言和解決問題等方面的能力。以前總認為精神分裂症並不影響認知功能，因此不會殃及智慧。其實不然，據張明園等調查，正常老年人的認知功能測驗CASI總分為92.0，老年性痴呆為31.8，而老年精神分裂症患者為60.5，說明精神分裂症確實會影響認知，影響智慧。不少研究發現，即使是年輕精神分裂症患者的智慧也較差。有人懷疑這是長期住院的單調生活所致，但是因其他疾病長期住院的患者卻沒有這種現象。由此看來，認知缺陷是精神分裂症本身症狀的一部分，尤其是慢性病例更顯嚴重。從現有資料看來，經典抗精神病藥並不能改善認知缺陷，而卻有可能因為藥物阻斷了多種受體，反而使之加重。此外，另有文獻報道抗膽鹼能藥***如苯海索***也會加重認知缺陷。至於氯氮平等新抗精神病藥是否真正能夠使之改善，還有待設計良好、不帶偏見的研究予以驗證和澄清。不少學者指出，對於那些由藥廠資助的研究結論，應該慎之又慎，切勿輕信。
根據前述那種“既阻滯D2又涉及5-HT2才能提高療效”的理論，應該說只有利培酮或奧氮平那樣的藥物，才具有可與氯氮平相媲美的療效。但是有些藥物，如五氟利多和氟哌啶醇，對於5-HT2並沒有顯著的阻斷作用，卻也有很好的效果，這又該如何解釋?看來，問題並非如此簡單，所謂的D2-5-HT平衡學說不見得就是真理。
此外，究竟該不該應用“靶症狀”這個概念?“某種藥物對某種‘靶症狀’特別有效”，這種說法有無根據?從理論上看來，如果某種症狀有它自己的特殊病理機制，而且又有能夠針對這種病理機制的藥物，那麼才可以說這種症狀是該藥的“靶症狀”。精神分裂症有它自己的病理機制，或許就在D2，或許就在5-HT2，或許同時在於兩者，或許在於其他方面;但無論如何是一個統一的病理機制。正如大葉性肺炎是一種疾病，是一個整體;青黴素或頭孢類抗生素是針對病因的治療，止咳藥只是輔助藥物。醫師絕對不會、也不應該單用止咳藥來治療大葉性肺炎。也沒有哪一個內科醫師相信青黴素是針對高熱這個“靶症狀”的藥物，或者相信頭孢類抗生素是針對咳嗽這個“靶症狀”的藥物。在內科醫師眼裡，青黴素或頭孢類抗生素都是針對病因——肺炎鏈球菌的治療藥物。同樣地，治療精神分裂症，也不應該單用“專門治療幻聽”的藥物***如果有的話***，正如“頭痛醫頭，腳痛醫腳”那樣。如果陽性或陰性症狀確實各自有其特殊的病理機制，那麼或許能找到可以分別治療陽性或陰性症狀的特殊藥物，把它們中間的一個作為“靶症狀”。遺憾的是，目前還未能闡明陽性或陰性症狀各有什麼樣的特殊病理機制。如果陰性症狀確實是額葉功能減退，是額葉的多巴胺通路不暢，那麼能夠選擇性地增加額葉多巴胺的藥物，就將是能夠針對陰性症狀這個“靶症狀”的特效藥物。很可惜，現有的抗精神病藥都具有同樣或類似的藥理機制。所以從理論上說，不可能存在各種不同的“靶症狀”。有的藥物如氯丙嗪或氯氮平，嗜睡副反應較大，所以在應用於興奮躁動病例時，似乎效果較為明顯;其實，沒有嗜睡副反應的氟哌啶醇，對興奮躁動病例同樣有效。所以，不應該把興奮躁動說成是氯氮平的“靶症狀”。按照同理，也沒有根據說某藥所針對的靶症狀是幻覺或妄想……也就因為如此，近年來已不提倡“靶症狀”的說法;這些新一代抗精神病藥，也不再強調各自能治療哪種靶症狀了。
基於同樣理由，目前在國際上很流行的“治療譜”的說法，也是不正確的概念。精神分裂症的陽性、陰性症狀，與細菌的陽性、陰性類別，是完全不同的兩種概念，不應該混為一談，也不應該生搬硬套地借鑑過來隨便應用。現在很流行的說法是：“某某藥是廣譜藥，某某藥對陽性、陰性症狀都有效”，實際上與“靶症狀”是同樣的謬誤。其實，抗精神病藥與抗生素不一樣。抗生素有專治革蘭陽性菌的，有專治革蘭陰性菌的。如能兼治兩者的，稱為廣譜抗生素。抗精神病藥並非如此，從來沒有哪一種抗精神病藥是專治陰性症狀的，也沒有哪一個抗精神病藥是專治陽性症狀的;一般都是陽性症狀先奏效，然後陰性症狀才有所好轉。實際上，有經驗的精神科臨床醫師都知道：應用抗精神病藥治療精神分裂症，第1個見效的症狀是興奮躁動，其次是幻覺，然後是妄想、思維形式障礙，再後是情感淡漠，最後才是自知力的恢復。所以說，這實際上是一個見效的“層次”問題。臨床經驗告訴我們，在治療之初，各種藥的效果都不相上下。但是後來，有的藥***如氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇***見效的層次較淺，也就是說，到了一定程度，就停滯不前，再也沒有進展了。有的藥能使幻覺減少，但就是無法徹底消除，更談不上自知力的恢復。利培酮的效用與氟哌啶醇也相類似。相比之下，似乎奧氮平和氯氮平的療效層次比較深，治療比較徹底。
***5***抗精神病藥物的安全及不良反應問題：抗精神病藥往往與不少受體有親和力，因此除了藥物的治療作用以外，還具有不少不良反應。氯丙嗪就有很多副作用，其中有的並不一定有壞處，甚至還有一些治療意義。例如氯丙嗪的鎮靜催眠作用，對於急性興奮躁動患者還是有益的;但是對於已經緩解的病例，就成了不受歡迎的不良反應了。此外，氯丙嗪對心血管、血壓和肝功能，都有不良影響，也曾導致猝死。但是，氯丙嗪的療效還比較好，錐體外系反應也不算嚴重，於是這些缺點便被掩蓋了過去;實際上，長期服用氯丙嗪所產生的問題相當嚴重。與之相比，氟哌啶醇的不良反應並不太多，但是錐體外系不良反應太嚴重，就很難為醫師和患者所歡迎。
①藥物的心臟安全性：作為一種治療疾病的藥物，首要的當然是安全。有些藥物對心臟有毒性，會影響心室內傳導功能，就有可能顯示出心電圖QT間期延長。輕的會發生頭昏、心悸或昏厥，重的會導致室性心動過速，甚至猝死。QT間期的長短往往受到心率影響，心率快時QT短，心率慢時QT長，所以在判斷QT是否正常時，必須考慮心率這個因素，應該按心率予以校正，校正後的QT稱為QTc。校正QT的公式有兩個：Bazett公式[QTc=QT/***RR***1/2]比較常用，但心率較快時，QTc值過大，不夠準確。Fridericia公式[QTc=QT/***RR***1/3]比較可靠，受心率影響較小。正常QTc應在500ms以下，否則便會出現室性心律異常。此外，如果原來QTc正常，在用藥後QTc延長60ms以上，也有可能出現室性心律異常。
以硫利噠嗪***甲硫達嗪***用藥後QTc的延長最多。口服氟哌啶醇影響較小，而靜脈注射氟哌啶醇卻有2%病例的QTc達500ms以上，也就是說2%病例有出現室性心律異常的可能。壽廷多的QTc延長也較多，而且有4.0%病例達500ms以上，所以被FDA禁用。齊拉西酮因有多達1.2%病例的QTc達500ms以上，因此FDA推遲了幾年才勉強批准在臨床應用，但規定必須在說明書上用黑體字表明有引起心臟不良反應的可能，請用藥者注意。FDA也曾規定硫利噠嗪必須用黑色藥盒以示危險性。在所有各種抗精神病藥中，只有奧氮平的QTc延長值最小，也沒有QTc達500ms以上的病例。從Pfizer公司為申報齊拉西酮所做的比較公正可靠的研究，也可以看出奧氮平是對QTc影響最小的藥物。在該研究中，用藥後出現QTc延長60ms以上的有齊拉西酮和硫利噠嗪;用藥後出現QTc延長75ms以上的只有硫利噠嗪。看來，目前不會引起心臟不良反應的抗精神病藥只有奧氮平。
②藥物的錐體外系副反應和遲發性運動障礙：照理說，新一代抗精神病藥的錐體外系副反應應該比較少。但利培酮的錐體外系副反應與所用劑量大小有關，一般說，達到4mg/d這個最低治療劑量時，就有可能出現輕重不等的錐體外系副反應，當然程度比氟哌啶醇輕得多。與之相比，奧氮平和奎硫平的錐體外系副反應明顯較少。少數病例在服用奧氮平後會出現輕度靜坐不能，而少見明顯的帕金森綜合徵。
經典抗精神病藥引起遲發性運動障礙***TD***的可能較大。據國內多所精神病院調查，住院患者的TD患病率在9%以上。北京有報道稱，停藥2周後出現TD的竟有30%～50%。如果增大抗精神病藥的劑量，就可以或多或少掩蓋TD的表現，所以各醫院調查的患病率可以相差很大。就臨床報道看來，氯氮平所引起的TD極為罕見，只是個別的1、2例而已。臨床上至今未見奧氮平引起TD的報道，但利培酮引起TD的報道已有不少。奎硫平和齊拉西酮的應用例數尚少，有待總結。
為什麼有些新的抗精神病藥***如奧氮平和氯氮平***的療效較好而錐體外系副反應較少?以前總以為是由於藥物既作用於D2受體，又作用於5-HT2受體，也就是所謂的雙受體平衡學說。現在看來並非如此，同樣是作用於這兩種受體的利培酮就有錐體外系副反應。Seeman等通過PET研究發現，藥物***如利培酮或奧氮平***對5-HT2受體的佔有率都在95%以上，而對D2受體的佔有率卻明顯有所差別。這說明不論療效也好，錐體外系副反應也好，與5-HT2並沒有什麼明顯關係。他們通過實驗，提出所謂“快解離”理論，認為奧氮平和氯氮平等第3代抗精神病藥，與D2受體的結合快，解離也快。在氟哌啶醇與D2受體結合解離1次的時間裡，奧氮平或氯氮平可以結合離解100次以上。這就使得內源性的多巴胺有機會發揮它的正常生理作用，因而藥物的錐體外系副反應就明顯較少。
③藥物與催乳素升高的關係：在抗精神病藥中，能使催乳素升高的，首推利培酮，其次是舒必利，第三是氟哌啶醇。有研究報道了用藥後的催乳素血濃度值：利培酮為45～80ng/ml，氟哌啶醇為17ng/ml，而奧氮平只有1～4ng/ml，相差甚遠[這裡沒有列入舒必利的資料***因美國未批准應用舒必利***，其實它的作用在利培酮與氟哌啶醇之間]。應用利培酮或舒必利的病例，往往會出現月經不調，甚至閉經。閉經日久的話，可致子宮內膜萎縮，以至絕育。此外，催乳素持久升高，還會引起性冷淡、陽痿、乳房肥大、泌乳和骨質疏鬆。因為催乳素持久升高，會導致雌激素降低，由此繼發情緒抑鬱和心血管疾病等可能。看來，這個問題值得重視，應該儘量避免這種不良反應。
④藥物與肥胖的關係：早在應用氯丙嗪的年代，就已經注意到抗精神病藥會導致體重增加，甚至肥胖。其實，不僅是抗精神病藥，其他精神藥物大多都會使體重增加。表16顯示這些藥物增加體重的可能，分為0～4共5個等級。Allison等作了一項研究，比較了應用各種抗精神病藥10周後的體重增加情況。
研究發現，體質指數***BMI***較低***也就是說原先較瘦，體重不夠標準***的，在服藥後體重增加較多，原先較胖的，就增加較少。還有，到服藥第39周後，體重往往趨於穩定，不再增加。藥物劑量的大小與體重增加程度無關，與血糖水平也沒有直接關係。有研究發現，在服用奧氮平的同時，並用西咪替丁每天600mg，可以明顯減少體重增加，而又不增加額外的不良反應。或許這是兩者在H1受體處相互拮抗的結果。
⑤藥物與糖尿病的關係：在一般人群中，糖尿病的患病率是5%～7.8%，而且正在日漸增多。很早以前就知道，精神分裂症患者的糖尿病患病率比常人高2～4倍。這究竟是疾病本身的關係，還是抗精神病藥使然，很難確定;看來以後者可能較大。在所有各種抗精神病藥中，以服用經典抗精神病藥者的糖尿病患病率最高，而新一代抗精神病藥則以氯氮平的影響較多，其他品種則不相上下。總之，這是一個值得重視的問題，但也不該就此因噎廢食，完全可以在應用抗精神病藥的同時，適當地處理好糖尿病的問題。
⑥藥物引致強迫症狀：以前在臨床上也曾遇到精神分裂症患者在治療過程中出現強迫症狀，但是始終沒有搞清楚這究竟是怎麼一回事。近年開始澄清，有些抗精神病藥有時會誘發強迫症，可以稱之為藥源性強迫症狀。國內外的調查都發現，在服用氯氮平的病例中，多達5%～10%會出現輕重不等的強迫症狀，而在減量或停藥後便見減輕或消失。經典抗精神病藥也偶有這種情況，但畢竟比較少見。目前已有報道，在服用利培酮或奧氮平的患者中也有少數出現強迫症狀的情況。看來，凡是能阻斷5-HT2受體的抗精神病藥都有可能出現這個問題，只是例數多寡、程度輕重而已。
⑦其他不良反應：在經典抗精神病藥中，氯丙嗪的嗜睡副反應比氟哌啶醇或奮乃靜為重。在新一代抗精神病藥中，氯氮平的鎮靜、嗜睡副作用最為嚴重。對於興奮躁動的患者，氯氮平的這個作用固然有益;但在病情好轉之後，嗜睡或睏倦就成了影響生活和工作的麻煩問題。奧氮平的嗜睡副反應比利培酮重，但比氯氮平輕得多：服用治療量時有助於急性患者的睡眠;減至維持量***每天5mg***後，嗜睡比較少見。
誘發癲癇的問題，以氯丙嗪和氯氮平較為多見，新一代抗精神病藥僅偶見報道。惡性症狀群***NMS***可見於經典抗精神病藥和氯氮平，最近也已見到利培酮發生此症的報道。
氯氮平的粒細胞缺乏問題，仍然是一個大問題。定期檢查血象是一個比較好的預防方法。我國臨床醫生總結多年經驗，發現絕大多數白細胞減少或粒細胞缺乏都發生在開始服藥的半年到1年之內。所以，如果能在半年內定期驗血，1年內適當地驗幾次血，一旦發現白細胞有減少趨勢，立即停藥，應該能夠有效地預防粒細胞缺乏的發生。在應用新藥利培酮和奧氮平的病例中，也有出現白細胞減少的，但尚無發生粒細胞缺乏的報道。
流涎是氯氮平特有的不良反應，較難解決。它與劑量大小有關，可以用適當調整劑量的方法來使之改善。其他新藥都沒有這個缺點。
一過性ALT升高，也是應用抗精神病藥時，常會遇到的問題。國內曾進行過不少研究，發現以氯丙嗪最為嚴重。在長期應用氯丙嗪的患者中，幾乎一半會有ALT升高，甚至出現其他肝功能變化的情況。其餘各種藥物都有2%～10%ALT升高的可能，在統計學沒有顯著差別。這個問題值得進一步作大樣本長時期的隨訪研究。
總之，在避免不良反應方面，新一代抗精神病藥似乎比經典抗精神病藥進了一步，但還遠未達到理想的程度，尚需進一步研究探索。
***6***長期服藥預防復發的問題：臨床經驗說明，如能長期維持服藥，一般都能夠有效地預防疾病的復發。但是這些新藥都沒有長效作用;據說有些藥已有長效製劑，但國內尚未上市。
在臨床實踐中發現，應用長效抗精神病藥五氟利多每週40～140mg，靜坐不能等不良反應很嚴重，所以很不成功。實際上五氟利多雖然是老藥，只要用量適當，每週不超過20mg，效果可以較好，而且沒有嗜睡、體重增加，或白細胞減少等不良反應，長期服用，可以預防復發，值得推廣。如果改變服法為隔天口服5mg，不良反應更少。
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