幽門梗阻
[拼音]：zaisheng zhang‘aixing pinxue
[英文]：aplastic anemia
由多種病因引起的骨髓造血功能低下或衰竭，不能生成足量的成熟血細胞釋放到血流中以致發生全血細胞減少的一組綜合徵，簡稱再障。骨髓中造血組織(紅髓)總量明顯減少，脂肪組織（黃髓）增加。常見的臨床表現有因貧血引起的蒼白、頭暈、乏力、心慌、氣短；因血小板減少引起的面板粘膜出血傾向；白細胞減少特別是中性粒細胞減少時容易併發各種感染。本病並不少見，多數原因不明，部分則由於接觸化學或物理等有害因素造成骨髓抑制所致。目前尚無特效療法，患者或短期內死於出血、感染等嚴重合並症，或長期遷延不愈。
再障的發病率或死亡率尚缺乏全面的統計數字。根據某些國家和地區的資料，每10萬人口的發病率在以色列(1961～1965)為0.8，瑞典(1964～1968)為1.3，日本(1971～1974)為3.1～4.8，中國黑龍江和河南省的區域性地區為2.1及1.87。每10萬人口的死亡率，在美國和加拿大(1949～1961)為0.25～ 0.5。中國和日本的發病率高於歐美。在患者的年齡及性別上也有不同，中國男女之比為1.35～2.7:1，40歲以下青壯年佔78％左右;在歐美男女之比約為1:1，60歲以上老年人約佔1/3，並以重症再障多見，說明再障的發病情況有地區差別。
病因和發病機理
再障的確切病因尚未查明。一般無明顯誘因的稱為原發性再障；在發病前曾接觸過可能抑制骨髓的藥物、化學物質、物理或生物因素的稱為繼發性再障。原發性再障和繼發性再障缺乏明確的區分標準，繼發性再障約佔53.1～75.4％。藥物在繼發性再障的發病中起重要作用，文獻報告可能引起再障的藥物已有數十種，藥物的化學結構中含有苯環或硝基苯環的易引起骨髓抑制。據調查日本和歐美的再障患者發病前半年內服用過藥物的各佔43％及50％。用較嚴格的研究方法證實，藥物中氯黴素是引起再障的最危險因素，其次是保泰鬆，其他藥物有解熱止痛藥（如安乃近、撲熱息痛、消炎痛等）、磺胺藥、抗癲癇藥、抗瘧藥以及某些抗生素。氯黴素通過兩種不同機制抑制骨髓，一是藥物的直接毒性作用，即用藥達到一定劑量後，每人都會產生骨髓抑制，發生輕度貧血，網織紅細胞減低，幼稚紅細胞出現空泡變性，及時停藥常可恢復，氯黴素抑制線粒體酶活力，抑制蛋白質和DNA合成，骨髓細胞體外培養時加入氯黴素可抑制細胞生長。另一種則與個體敏感性有關，與藥物劑量關係不大，小劑量即可發生再障，可在用藥時或用藥後 2周～5個月內發病（多數6～10周），這類再障預後差，死亡率較高。藥物所致的再障，多數與個體敏感性有關，但具體發病機理不明。物理因素包括各種電離輻射如X射線等，射線可以損傷骨髓造血幹細胞和骨髓微環境而造成再障。再障還可繼發於某些生物因素如肝炎後再障、妊娠後再障，但機理不明。除氯黴素、射線等引起的再障外多數病例的發病機理不明，1970年代以來由於造血祖細胞體外培養技術和單克隆抗體檢測技術的應用，這方面的研究逐步深入。
造血幹細胞與再障
血細胞來源於骨髓造血幹細胞(CFU-S) ，幹細胞具有自我更新能力，一生中保持恆定數量;並具有多向分化潛能，在相應調節因子作用下可分化為多向祖細胞(CFU-mix)，粒、巨噬系祖細胞(CFU-GM)，紅系祖細胞(BFU-E、CFU-E)，淋巴系祖細胞(CFU-L)及巨核系祖細胞(CFU-M)等。祖細胞在相應的刺激因子作用下進一步增殖、分化、成熟為各種血細胞。因此正常的造血幹細胞是維持正常血細胞所必需的。再障患者體內多種祖細胞都是減低的，如CFU-mix為正常的1.7％，CFU-GM為正常的1～10％，BFU-E、CFU-E為正常的10％。從祖細胞減少推測再障的造血幹細胞有質和（或）量的缺陷。再障病人經骨髓移植成功後獲得緩解這一事實支援造血幹細胞缺陷是再障病因之一。
造血微環境與再障
造血微環境指造血器官中造血細胞賴以生長髮育的內環境，骨髓的結構由基質細胞(包括纖維母細胞，脂肪細胞、巨噬細胞，血竇內皮細胞和外膜網狀細胞)組成，是造血微環境的核心。外膜網狀細胞的突起和網狀纖維連結成海綿樣網架，為造血細胞提供了物理支撐。網孔中是各種不同發育階段的造血細胞，基質細胞分泌近距離作用的體液因子，調控造血幹細胞的複製和分化。在骨髓片中常可見到幼稚紅細胞圍繞巨噬細胞，幼稚粒細胞圍繞脂肪樣的外膜網狀細胞，說明基質細胞與幹細胞的定向分化有關。基質細胞還可分泌多種遠距離作用的體液因子，調節造血幹細胞或祖細胞的增殖。造血微環境損傷可影響造血幹細胞的複製、分化、增殖過程，使造血功能低下。基質細胞在體外培養時可形成粘附層，在粘附層上植入新鮮骨髓細胞，可支援造血長達6個月以上，在培養液中可不斷收集到各類造血祖細胞和成熟的血細胞，有缺陷的基質細胞所形成的粘附層則不能支援造血。少數再障患者在體外測定粒、巨噬系祖細胞(CFU-GM)時，並不減低，可能與微環境缺陷有關，也是再障病因之一。
再障的免疫調節異常
部分再障患者的骨髓細胞作體外培養時，若先將其中的T細胞除去，可以提高集落產率，說明祖細胞並不缺乏，可能存在某種抑制因素。再障患者的周圍血中T抑制細胞(Ts)增高，T輔助細胞(TH)和Ts細胞的比值降低。正常人的TH/Ts值為1.7～2.2，再障患者為1.3～1.6，差異極為顯著，約有33～75％患者的TH/Ts值倒置（最低僅0.18），說明再障患者血液中Ts細胞增加，在Ts細胞中啟用的Ts細胞明顯增加，約佔6.8％，為正常人(1.7％)的4倍，說明再障中主要是啟用的Ts細胞增高。體外培養時啟用的Ts細胞可產生γ- 干擾素， 而γ－干擾素可以抑制粒系和紅系祖細胞生長。再障緩解時 TH/Ts比值上升。1970年代開始用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)，抗胸腺細胞球蛋白(ATG)治療再障，獲得一定療效，這從治療的角度支援 T細胞在再障的發病中起一定的作用。Ts細胞增加的原因未明，但它在疾病的發展和延續中無疑起了一定作用。
臨床表現
原發性再障和繼發性再障的臨床表現是相同的。
症狀體徵
多數再障的發病較慢，起病隱襲，少數呈急性發病。根據貧血、白細胞和血小板減少的程度和發生的速度不同，症狀的輕重也不同。貧血時有蒼白、疲乏、無力、倦怠、心慌、氣短等症狀；血小板減少可引起面板粘膜出血，如面板瘀斑、鼻衄、牙齦出血，女性月經過多，胃腸道出血，嚴重的可因腦出血而導致死亡。中性粒細胞減少時易引起各種感染，如肺炎、咽喉炎、面板感染甚至發生敗血症而危及生命。感染的發生與中性粒細胞的絕對數有關，當中性粒細胞<500/mm3時，極易發生感染。而感染又可加重出血，加重對骨髓的抑制。肝、脾、淋巴結一般不腫大，貧血嚴重時可有輕度肝大，無骨壓痛。
實驗室檢查
典型的血象表現為全血細胞減少，為正細胞(或稍偏大)正色素性貧血，成熟紅細胞有輕、中度大小不勻；白細胞總數低，分類計數時中性粒細胞比例減低，淋巴細胞比例相對增高，無幼稚的粒、紅系細胞；血小板數減低，網織紅細胞低，三系細胞減少的程度可以不相平行。血紅蛋白電泳時HbF升高，中性粒細胞鹼性磷酸酶常增高，因血小板減少可有出血時間延長，血塊收縮不良，束臂試驗陽性，凝血時間正常，血沉增快，約有半數病人血漿球蛋白降低。
骨髓檢查增生減低，造血細胞減少，脂肪細胞增加，在脂肪髓中可見到局灶性的增生骨髓，骨髓血竇擴張出血。塗片中粒、紅、巨核系細胞均減少，淋巴細胞相對增多，常見到網狀細胞、漿細胞等非造血細胞。由於周身骨髓的低下程度是不同步的，不同部位的穿刺結果可不同，但即使增生正常。巨核細胞也是減少的。骨髓穿刺有時抽不出或呈血樣骨髓，則應作骨髓活檢。骨髓穿刺和活檢都是檢查造血狀況的重要方法，但還不能反映總體造血情況，有些再障診斷上還有困難。利用放射性核素(59Fe、99mTc、111In)作骨髓掃描，可以反映總體骨髓造血情況。正常人的顱骨、脊柱、胸骨、鎖骨、肩胛骨、骨盆以及肱、股骨的上 1/4顯示造血。而再障病人可有正常部位攝取明顯減低或攝取減低，但有灶性攝取區;中樞部分攝取正常而外周攝取減低；或正常部位攝取減低但非造血部位出現代償造血區等多種表現，對再障診斷有幫助。有些骨髓穿刺正常的患者，骨髓細胞在體外作CFU-GM培養時，集落生成仍明顯減少，這也有助於診斷。
診斷和鑑別診斷
根據典型的血象，骨髓增生低下，必要時輔以放射性核素骨髓掃描和骨髓細胞GFU-GM測定，不難作出診斷。再障應與其他可引起全血細胞減少的疾病相鑑別，如巨幼細胞性貧血、夜間陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓異常增生綜合徵、脾功能亢進以及骨髓浸潤性病變如骨髓瘤、轉移癌、白血病、淋巴瘤等，但經詳細的臨床和實驗室檢查不難鑑別。
分型和預後
目前尚不能根據不同病因和發病機理對再障作分型。為了便於臨床觀察病情、選擇治療、對比療效和進一步探討發病機理，根據再障的臨床、血象和骨髓檢查作以下分型。
1976年B.M.卡米塔提出嚴重型再障的診斷標準為：粒細胞<500/mm3，血小板<2萬/mm3，網織紅細胞70％。這一標準已為多數學者採用。
1962年中國醫學科學院血液學研究所提出，將再障分為急性型和慢性型，其分型標準如下：
急性型
臨床發病急，貧血呈進行性加劇，常伴嚴重感染及內臟出血。外周血紅蛋白下降速度快，網織紅細胞 <1％或 <1.5萬/mm3， 白細胞明顯減少， 中性粒細胞<500/mm3，血小板 <1～2萬/mm3。骨髓多部位增生減低，三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多，若增生活躍須有淋巴細胞增多，骨髓小粒脂肪細胞增多。
慢性型
臨床發病慢，貧血、出血、感染較輕。外周血紅蛋白下降速度較慢，網織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板值較急性型為高。骨髓至少一個部位增生不良，若增生良好，紅系中常有晚幼紅比例增多，巨核細胞減少。骨髓小粒脂肪細胞增加。
急性型病情重，治療不易收效，生存期短，一年生存期僅9.6±2.9％；慢性型治療後一部分緩解，一部分遷延不愈，少數進入惡化期，一年生存率達91.5±1.7％，10年以上的長期生存率在60％以上。
預防
不少病例是由藥物、化學物質等因素而致病，因此要避免濫用藥物，嚴格掌握適應症，對有過敏體質的患者，尤應謹慎。用藥過程中注意與骨髓抑制有關症狀和體徵的出現，定期檢查血象，以早期發現毒性作用及時調整藥物。接觸放射線、苯、砷等有害物質的工作人員，應有定期體格檢查。
治療
首先應仔細尋找去除可能與發病有關的有害因素。再障治療後顯效很慢，常須幾月甚至幾年，因此堅持長期治療，使骨髓有機會逐漸恢復功能是至關重要的。治療分支援治療和恢復骨髓功能二方面。支援治療包括防治感染、出血和輸血。注意無菌操作，避免交叉感染，一旦發生感染時儘快明確病因、病原菌，早期應用足量抗生素；有急性嚴重出血時應輸注新鮮血或血小板，可應用腎上腺皮質激素以改善毛細血管功能；女性患者月經期的子宮大出血常造成嚴重後果，可以在排卵期開始應用丙酸睪酮50～100mg/d肌注，連用7～10天，常可控制月經過多。血紅蛋白過低的患者可輸以全血或紅細胞，使血紅蛋白維持到一定水平，能維持相對正常的生活。在恢復骨髓功能方面，當前認為雄激素、抗胸腺細胞或抗淋巴細胞球蛋白(ATG·ALG)和骨髓移植對再障有肯定療效。
雄激素治療
雄激素在體內經還原作用後，形成5-α-雄激素異構體，可以提高促紅細胞生成素的生成和釋放，5-β-異構體能刺激休止期造血幹細胞進入增殖週期並對促紅細胞生成素髮生反應而促進造血。雄激素治療慢性或輕型再障療效較好，常用的藥物有丙酸睪酮、苯丙酸諾尤、羥甲雄酮、康力龍、去氫甲睪酮等。雄激素治療要求劑量大，療程長。用藥後多數在 3個月後顯效，平均6～8個月緩解，故用藥至少6個月以上。有效者先有網織紅細胞上升，隨之紅細胞、血紅蛋白上升，約半數病人白細胞上升。大部分病例在血紅蛋白、白細胞恢復正常時，血小板仍低於正常。慢性再障的治療有效率在34.9～81.0％，部分病人在停藥後2～4個月時復發，可再次用藥或用較小劑量維持。雄激素可引起肝細胞毒性反應，出現黃疸、谷丙轉氨酶升高，應注意觀察調整藥量，極少數報道可發生肝的多發性血腫，肝良性腫瘤。其他反應有鬚毛增多、音啞、面板痤瘡等男性化傾向，還可因鈉瀦留引起浮腫，上述副反應在停藥後可消失。
免疫抑制劑治療
主要藥物為抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴球球蛋白(ALG)，系用人淋巴細胞或胸腺細胞免疫兔、馬、豬等動物後獲得抗血清製備而成。可以單用ATG、ALG或與雄激素、骨髓輸注、腎上腺皮質激素等並用。有效病例一般在治療後1～3月血象好轉，治療重型再障平均有效率為40～50％，治癒緩解率25～40％。ATG 、ALG合併骨髓輸注的療效較好。ATG治療期間應加強支援療法，無菌措施。 ATG的作用機理尚待深入研究，ATG可能通過殺傷T抑制細胞而解除其對骨髓的抑制，但也有實驗證明 ATG可刺激再障患者外周血中單個核細胞的增殖，增加白細胞介素2(IL2)生成，促進細胞分泌生長因子，因而ATG可能還具有免疫刺激或免疫調節作用。
骨髓移植
骨髓移植可為再障提供正常的造血幹細胞和（或）造血微環境細胞，使骨髓重建，治療成功的病例，其造血功能恢復快而完全。HLA相合的同種骨髓移植的植入率約為66％，長期存活率在40～50％，但骨髓移植適用於年齡<40歲，輸血次數較少的重症患者，因年齡越大，移植物抗宿主病的發生率越高，輸血次數多，移植物被排斥的發生率高，故應在診斷後早期移植。骨髓移植要求有組織相容性抗原(HLA)相合的供髓者，需要有層流病房，移植前要用適量的免疫抑制治療，移植後要及時防治移植物排斥或移植物抗寄主病，對支援療法要求高，費用昂貴，適宜在有相應條件的中心進行。
再障的其他療法很多如胎兒肝細胞懸液輸注，胎兒期肝臟是主要造血器官，4～5個月胎兒肝臟具有豐富的造血幹細胞、造血刺激因子和調節因子，用3～6個月引產胎兒的肝臟製備成單細胞懸液後靜脈輸注治療再障有一定療效，總有效率40～70％。改善骨髓微環境的藥物有莨菪類藥物、硝酸士的寧、一葉萩鹼等，用中醫中藥對急性再障採用滋陰涼血、清熱解毒、補養氣血法治療；對慢性再障可根據中醫辨證予以補氣血、養心脾、滋陰補血、補腎助陽、活血化瘀等治療，也收到良好效果。對有紅細胞破壞增加的再障可考慮脾切除。1988年開始，重組的人粒巨噬系集落刺激因子 (rh GM-CSF)已用於臨床治療再障，初步結果提示可使粒細胞、單核細胞升高，但療效不持久，且不能使骨髓粒巨噬系祖細胞增加，正在繼續進行臨床試驗，以肯定其療效。
對急性或重型再障患者，年齡輕有合適的供髓者可採用骨髓移植，年齡大或無合適供髓者可採用ATG或ALG為主的治療；對慢性再障可採用以雄激素為主的治療輔以其他療法。因再障發病機理尚未完全闡明，各種療法難有明確的針對性，鑑於再障發病機理可能涉及多個環節，目前多采用多種療法或多種藥物聯合或交替應用，這樣雖不利於各種治療方法的比較，但有利於病情恢復。但明確病因和發病機理仍是提高再障療效的關鍵。
參考書目
J.B.Wyngaarden & L.H.Smith，Cecil Textbook of Medicine， 18th ed.， W. B. Saunders Company，Philadelphia，1988.