藥品真空冷凍乾燥過程測溫軟體的開發設計論文
藥品真空冷凍乾燥過程測溫軟體的開發設計論文
引言
真空冷凍乾燥簡稱凍幹，是將溼物料或溶液在較低的溫度(-10℃～-50℃)下凍結成固態，然後在真空(1.3～13帕)下使其中的水分不經液態直接昇華成氣態，最終使物料脫水的乾燥技術。我國是原料藥生產大國，因此該技術應用前景十分廣闊。
真空冷凍乾燥是一種使物料在低溫低壓下脫水的乾燥工藝。現代生物藥品大多具有熱敏性，在對熱敏性生物藥品進行乾燥時，為防止由於溫度過高而使藥品變性，影響其質量，目前廣泛採用真空冷凍乾燥技術[1]。生物藥品凍幹過程中必須考慮：①如何保證凍幹過程順利進行;②如何減少凍幹過程對生物藥品品質的影響;③如何降低生物藥品凍幹過程中的能耗。在保證生物藥品凍幹品質條件下，真空冷凍乾燥過程中應儘量提高樣品溫度，因為樣品溫度每升高1℃，昇華乾燥時間將縮短13%以上[2]。但是樣品溫度過高會對凍乾產品質量造成破壞，出現熔融、塌陷和皺縮等問題。因此，需要對凍幹過程中的藥品溫度進行準確測量與控制。昇華介面是指在凍幹藥品溶液一次乾燥過程中，位於乾燥層和凍結層之間的移動介面，隨一次乾燥進行，昇華介面由凍幹藥品頂部逐漸移動至底部，直接反映一次乾燥程序，可由此來判斷一次乾燥終點。
與其它乾燥方法一樣，要維持昇華乾燥的不斷進行，必須滿足兩個基本條件，即熱量的不斷供給和生成蒸汽的不斷排除。在開始階段，如果物料溫度相對較高，昇華所需要的潛熱可取自物料本身的顯熱。但隨著昇華的進行，物料溫度很快就降到與乾燥室蒸汽分壓相平衡的溫度，此時，若沒有外界供熱，昇華乾燥便停止進行。在外界供熱的情況下，昇華所生成的蒸汽如果不及時排除，蒸汽分壓就會升高，物料溫度也隨之升高，當達到物料的凍結點時，物料中的冰晶就會融化，冷凍乾燥也就無法進行了。
目前，國內外凍幹機大多采用傳統的接觸式測溫方法，將熱電偶或熱敏電阻插入凍幹樣品中對凍幹過程進行監測。傳統測溫方法有一定侷限性[1]，即無法測得移動的昇華介面溫度，熱電偶或熱敏電阻本身會對凍幹樣品傳熱產生影響，導致被監測的樣品比未監測樣品乾燥更快，無法準確判斷整個批次樣品凍幹狀況，且對凍幹過程無菌化造成不利影響。因此，開發非接觸式測溫軟體對於藥品凍幹品質保證和節能有著重要意義。
動壓測溫技術是一種非接觸測溫技術，在冷凍乾燥過程中透過關閉中隔閥進行壓力升測試，獲得乾燥室內壓力升資料，並採用動態引數估值法(DynamicParametersEstimation，DPE)計算得到昇華介面溫度。本文對DPE數本文由論文聯盟http://wWw.LWlM.com收集整理學模型和求解方法進行分析，並採用MATLAB程式設計開發DPE動壓測溫軟體。
1.凍幹過程動壓測溫技術
1.1動壓測溫技術
動壓測溫是根據平衡狀態下的冰晶溫度與其飽和蒸汽壓為單值函式，在昇華乾燥過程中，突然中斷從凍幹室流向冷阱的水蒸汽流，透過測量凍幹室內壓力回升情況，運用資料迴歸方法推算昇華介面溫度，可較準確反映昇華介面溫度[3]。壓力升測試(PressureRiseTest，PRT)是在樣品凍幹過程中，中隔閥突然關閉，凍幹室壓力因為冰的持續昇華而上升，直至凍幹室壓力與昇華介面冰的飽和水蒸氣壓相等為止，從而可得出凍幹室壓力隨時間變化曲線。基於PRT動壓測量技術，有氣壓溫度測量法(BarometricTemperatureMeasurement，BTM)[4，5]、壓力溫度測量法(ManometricTemperatureMeasurement，MTM)[68]、動態壓力升法(DynamicPressureRise，DPR)[9]、壓力升分析法(PressureRiseAnalysis，PRA)[10]等方法。
在前人研究基礎上，Velardi等提出了“DynamicParametersEstimationMethod(DPE)”測溫新方法[11]，該方法可以看作是MTM法的`改進，其建立了凍幹室中熱質傳遞的一維非穩態模型，透過DPE法可得到藥品凍結層溫度分佈、昇華介面位置、藥品瓶底與擱板傳熱係數、藥品乾燥層有效擴散係數，以及在壓力升測試過程中凍結層溫度上升狀態。利用DPE方法模擬測得的引數可靠性更高[12]。Barresi等[13，14]根據DPE法建立了一種適用於凍幹過程的測量和控制策略，可對凍幹過程進行線上最佳化監控，在保證藥品凍幹質量的前提下縮短凍干時間。
1.2DPE理論模型和求解方法
1.2.1模型建立假設[11]
在凍幹過程中，動壓測量實施時間較短，一個測量單元可在3～20s內完成。為簡化計算，對動壓測量法實施作如下假設：
①凍幹過程熱量和質量傳遞是一維，且傳遞方向垂直於物料表面;
②昇華過程僅發生在物料昇華介面上，不考慮乾燥層中的解析乾燥;
③凍幹過程中，較短時間內，溫度、壓力和昇華介面位置等物理量變化很小，在中隔閥關閉之初，凍結層按準穩態處理;
④假設凍幹室內為水蒸氣，不考慮非凝性氣體;
⑤由於壓力很低，凍幹室內的氣體視為理想氣體;
⑥只考慮熱傳導，不考慮箱體對物料的輻射作用。
2.DPE動壓測溫軟體開發
軟體開發原理
MATLAB是一種高效的工程計算語言，在數值計算、資料處理、自動控制等方面有著廣泛應用，可實現大量資料的分析、處理及顯示，而且具有圖形使用者介面(GraphicalUserInterface，GUI)設計功能[15]，介面設計友好、方便使用者操作。
本文將DPE凍幹傳熱模型在時間和空間上進行區域離散化(見圖3)，建立節點離散方程[16]，使用MATLABR2011a軟體對離散方程進行程式設計，並利用軟體自身GUI設計功能對介面進行設計。
3結語
真空冷凍幹過程中，對凍乾產品溫度進行準確測量與控制，關鍵是確保凍幹樣品質量和提高幹燥效率。本文對動態引數估值法(DPE)法數學模型及求解方法進行分析，並基於DPE模型的非接觸測溫演算法進行數值計算，運用MATLAB軟體程式設計，開發動壓測溫軟體對藥品凍幹過程進行監測，透過計算得到樣品凍幹過程引數;分別用不同樣品在不同型號的凍幹機上進行凍幹實驗，將測得PRT資料運用所開發軟體進行模擬計算，實驗測試值與模擬計算結果一致，可應用於凍幹程序判斷。本文所開發的軟體能透過動壓測量計算出凍幹樣品狀態引數，但需要進一步完善。後續研究將建立凍幹過程最佳化控制策略，透過控制凍幹過程主要變數(凍幹室壓力、隔板溫度)達到凍幹過程最最佳化，目標是實現在不同型號凍幹機上對不同樣品凍幹過程進行最佳化控制，縮短凍干時間。