關於藥理學論文

　　藥理學是研究藥物與機體間相互作用規律及其藥物作用機制的一門科學，主要包括藥效動力學和藥代動力學兩個方面。下面，小編為大家分享關於藥理學論文，希望對大家有所幫助！

　　摘要：單克隆抗體藥物的問世，使疾病治療的方式發生了革命性的變化。過去的 20 年，單克隆抗體藥物在癌症、自身免疫等疾病的治療領域發揮了重要的作用。單克隆抗體藥物低毒和高特異性優勢是其成功的關鍵。單克隆抗體藥物的這兩個優勢使其快速替代傳統的化學療法，但其治療效果也同樣受到耐藥性的困擾。耐藥性是導致單克隆抗體藥物治療效果被抑制的原因之一，單克隆抗體藥物靶向結合腫瘤細胞後又被清除的情況，稱為抗體的調製。靶細胞透過順式或反式方式實現調製，並形成二次吞噬，導致細胞聚集沉澱。本文將對每個過程的證據以及應對策略進行討論。

　　關鍵詞：單克隆抗體藥物； Fcγ 受體；內化作用；削除作用；免疫療法。

　　引言

　　1975 年，Kohler 和 Milstein 對單克隆抗體的製備進行了描述，為抗體大規模應用於疾病治療奠定了基礎[1].Kohler 和 Milstein 也因此獲得1984 年諾貝爾醫學獎，他們的技術導致了最早一代單克隆抗體藥物的誕生。此後，單克隆抗體治療充滿了挑戰，如早年使用鼠原抗體帶來嚴重的免疫原性問題，隨著嵌合抗體、人源化抗體技術及噬菌體篩選技術，小鼠表達人源抗體技術以及臨床前及臨床試驗監管力度的加大，免疫原性問題等有關單克隆抗體藥物安全性的情況得到了明顯改善。一些單克隆抗體藥物在臨床上表現出潛在的治療效果。抗 CD20 單克隆抗體藥物利妥昔單抗可以明顯提高藥物的響應率和患者的總生存期，其批准上市，標誌著 B 細胞惡性腫瘤治療新時代的開始。單克隆抗體藥物不僅用於 B 細胞功能障礙相關疾病的治療，最近，其治療範圍擴大到自身免疫性疾病領域，標誌著單克隆抗體藥物治療已經進入了“後利妥昔單抗時代”.

　　抗腫瘤壞死因子（ TNF,Anti-tumour necrosisfactor）單克隆抗體藥物英夫利昔單抗（ Infliximab）對自身免疫性疾病的治療產生了重要的影響。1998 年，英夫利昔單抗被批准用於克羅恩病（ Crohn's disease）的治療，現在被批准的適應證擴大到了強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎及潰瘍性結腸炎等。然而，這兩個成功的單克隆抗體藥物面臨著同樣的挑戰，即單克隆抗體藥物的耐藥性問題[2].

　　1 單克隆抗體藥物的藥效機制

　　單克隆抗體藥物的藥效機制同小分子藥物完全不同。例如，單克隆抗體藥物結合特異靶點分子作用於天然配體（如： Infiximab,單克隆抗體藥物的靶點是 TNF-α） ,單克隆抗體藥物還用於訊號傳導的調節（ Herceptin 阻止 Her-2neu 的二聚化）[3],或用於免疫系統的效應調節，如啟動血清中的補體效應，或透過抗體 Fc 同 NK 細胞和巨噬細胞上 Fc 受體結合而啟動的 ADCC 效應（抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用） .

　　實際上，大多數治療性單克隆抗體是透過 Fc受體，特別是 Fcγ 受體產生細胞效應用於疾病治療。Fcγ 受體屬於進化相關的受體蛋白家族，一般依照其與 IgG 結合性和下游訊號效應進行分類。人類和小鼠具有高親和力 Fcγ 受體，可以同 IgG單體結合，其餘種屬的 Fcγ 受體屬於中度親和力受體，只能同水溶性 IgG 多聚體或細胞結合免疫複合物結合。FCγ 受體的主要功能是透過 FcR 區域的 γ 鏈結合產生啟用訊號，γ 鏈包含了免疫受體酪氨酸活化元件。然而，小鼠和人都具有單一的抑制性 FcγRIIB （ CD32B） ,是基於酪氨酸的免疫抑制性受體，可以降低 FcγR 或 SHIP 招募的其他刺激受體的啟用作用[4].

　　研究者以 CD20 單克隆抗體藥物作為研究物件，尋找 FcγR 在單克隆抗體藥物發揮耐藥的機制，並需求解除這種耐藥現象的策略。以 CD20 單克隆抗體藥物的體外功能將其劃分為Ⅰ型（利妥昔單抗樣）和Ⅱ型（託西莫單抗樣） .Ⅰ型 CD20單克隆抗體藥物的 Fc 片度的富集增強了 C1q 的招募作用，顯示其啟用組分的能力，將 CD20 重新分佈到細胞膜微區域的脂筏上。Ⅱ型 CD20 單克隆抗體藥物不具備這些作用，而是激發同質粘附和溶酶體介導的非凋亡細胞死亡[5].此外，Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體比Ⅱ型抗體更易從細胞表面內化到細胞內。我們對這兩類單克隆抗體的研究進展進行綜述，揭示單克隆抗體藥物的耐藥機制及應對策略。

　　2 單克隆抗體藥物的細胞內化

　　CD20 在惡性腫瘤細胞中高度表達，是抗體治療中理想的靶標分子。但是產生抗體的漿細胞和幹細胞缺失 CD20,並缺少抗原的下調現象。

　　轉基因小鼠表達人 CD20 的 B 細胞研究顯示，Ⅱ型抗 CD20 單克隆抗體較Ⅰ型單克隆抗體更易清除 B 細胞。使用Ⅱ型抗體治療需要的時間較長，程度較大，Ⅰ型和Ⅱ型單克隆抗體藥物透過不同的通路獨立介導補體啟用和細胞程式性死亡。體內實驗顯示，Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體被內化並在轉基因小鼠的 B 細胞中降解，這和抗 CD20 單克隆抗體處理體外原代和治療人類惡性 B 細胞的細胞實驗結果相同，這一點和Ⅱ型抗 CD20 單克隆抗體的表現不同。內化會縮短單克隆抗體藥物半衰期，並影響調理細胞的吞噬功能，這將直接導致單克隆抗體藥物治療效果降低和用藥費用增多。

　　2. 1 單克隆抗體藥物的細胞內化

　　Lim 等[6]對抗 CD20 單克隆Ⅰ型抗體的細胞內化機制進行了研究。實驗中利妥昔單抗 F（ ab‘） 2 片段的結合反應下降，表明可能有 Fc 受體參與了這個過程。當B 細胞只表達抑制性 FcγRIIB 或使用特異性抗體封閉 FcγRIIB 時，抗體的細胞內化作用被抑制。另外，體外實驗表明，細胞表達的 FcγRIIB 同細胞結合的利妥昔單克隆抗體藥物呈負相關。研究還表明，mAb 的 Fc 片段和 FcγR 的 Fc 結合區域相互作用增強了單克隆抗體藥物的內化作用。

　　Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體和 FcγRIIB 透過下述兩種方式發揮作用，與相鄰的細胞發生反式作用，在單細胞表面發生順式作用。Lim 等[6]的重複實驗結果沒有發現細胞間發生的直接相互作用。結果表明，為了實現抗體的細胞內化，需要Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體和 FcγRIIB 的順式相互作用，這一過程被稱為抗體的雙極橋接。有研究表明，使用利妥昔單克隆抗體藥物治療時，腫瘤細胞高水平表達 FcγRIIB 的患者較低水平表達的患者的生存期明顯降低[6].另外，利妥昔單克隆抗體藥物治療濾泡性淋巴瘤患者的研究也顯示，Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體的細胞內化作用影響了治療效果。

　　抗 CD20 的 Ⅰ 型抗 CD20 單克隆抗體和FcγRIIB 的順式相互作用與 FcγRIIB 和抗體包被抗原免疫複合物間的相互作用方式相似。當抗原抗體複合物與 B 細胞受體結合時，抗體的 Fc 片段和 FcγRIIB 透過順式發生相互作用，在細胞膜處將抑制型 FcγR 和 B 細胞受體結合；啟用抑制型 B細胞受體，對於抗原特異性 B 細胞反應是一個負反饋。抑制型 BCR 的活化，IgG 免疫複合物引導FcγRIIB 的 B2 亞型的快速內化，這個過程是不依賴細胞區域完整ITIM 序列的。上述研究表明，抗CD20Ⅰ型單克隆抗體和 FcγRIIB 的相互作用引導複合物向細胞膜接近，與磷酸化的 FcγRIIB ITIM 形成三聚體複合物，增強了複合物的細胞內化作用，過程與免疫複合物的內化相似。然而，Vaughan 等[7]的研究顯示，FcγRIIB 的突變體缺乏完整的胞質結構，同樣可以完成對抗 CD20 的Ⅰ型單克隆抗體內化的增強作用，與野生型的 FcγRIIB 效果相同。這表明 FcγRIIB 和免疫複合物之間的相互作用、抗體連線 CD20 的內化並不是透過 FcγR 依賴的訊號轉導，FcγRIIB 的作用可能僅限於物理結構的相互作用。

　　2. 2 脂筏的作用

　　Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體不僅與 FcγRIIB 相結合。事實上，B 細胞靶標的抗原抗體複合物透過順式反應 FcγRIIB 結合到細胞表面，還包括單克隆抗體與 MHC Ⅱ、CD40 和 CD38的結合。然而，這些內化作用一般不會對抗體連線受體的內化產生影響，只有抗 CD38 和 CD19 的抗體會產生較為明顯的影響。

　　為了進一步闡明抗原調變機制，研究者對脂筏結構 FcγRIIB 在單克隆抗體藥物連結 CD20 內化過程中的增強作用進行研究。Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體介導了 CD20 向脂筏的重分佈，而Ⅱ型抗CD20 單克隆抗體與其他單克隆抗體直接和 B 細胞表面受體結合。此外，在與 BCR 相互作用時，FcγRIIB 也向脂筏重分佈。向脂筏的重分佈及後續的內吞過程存在於許多受體配體複合物及病毒的內化過程中。研究者推測，FcγRIIB 和利妥昔單克隆抗體藥物在脂筏上的相互作用對於增強內化是必需的，這就解釋了儘管 FcγRIIB 被磷酸化，Ⅱ型抗 CD20 單克隆抗體內化和抗體直接與其他受體的內化比例基本相當[8].

　　在脂筏的研究中，研究者使用具有 CD20 突變型的人骨髓瘤細胞作為研究物件，因為 CD20 的突變型不能重分佈到脂筏上。在 FcγRIIB 缺失時，表達突變型 CD20 的細胞表現出比野生型細胞較慢的抗體內化作用，這說明 CD20 向脂筏的重分佈對於抗體內化有重要影響。當細胞共轉染 FcγRIIB 時，抗體內化開始加速，這說明轉染的 FcγRIIB 代替了突變的FcγRIIB 引領突變的 CD20 向脂筏的重分佈。為了驗證這種情況，研究者利用 FcγRIIB 得到不能向脂筏重分佈的突變體 FcγRIIA.突變體 FcγRIIA可以增強 CD20 的內化，這說明內化過程中 CD20向脂筏的作用中 FcγRIIB 可能不是必須的。CD20內化過程中，Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體和 FcγRIIB相互作用的具體機制尚不清楚。

　　內吞作用的前提是膜的曲率，這將形成內吞小泡。Stachowiak 等[9]對人工脂膜的研究顯示，高度擁擠的蛋白可以誘發膜形成褶皺及脂質小管，褶皺的增加同蛋白質濃度相關。研究者發現，Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體、FcγRIIB 和 CD20 在細胞膜上聚集，而Ⅱ型抗體沒有這種重分佈的情況發生。Stachowiak 等人工脂膜的研究顯示，Ⅰ型抗CD20 單克隆抗體誘發 CD20 和 FcγRIIB 的重分佈，這可能觸發膜褶皺和隨後的內吞。這個過程中 FcγRIIB 可能與抗體受體複合物發生強烈的相互作用，促進細胞膜上高密度的蛋白招募反應，進而引起細胞膜的形變。但這並不能完全解釋在Ⅱ型抗 CD20 單克隆抗體的順式反應中 FcγRIIB 和CD20 也發生相互作用，但是並沒有觸發 CD20 的內化。然而，Ⅱ型單克隆抗體 GA101 （ Obinutu-zumab）的晶體結構的研究表明，Ⅱ 型抗體結合CD20 的定位同Ⅰ型抗體不同。這種差異可能是順式反應中Ⅰ型和Ⅱ型單克隆抗體同 FcγR 的相互作用的親和力和密度不同。雖然Ⅱ型單克隆抗體和磷酸化的 FcγRIIB 相互作用，但是活化的水平不高。即使對Ⅱ型抗 CD20 單克隆抗體的空間結構進行調整，也不能啟動足夠的招募反應使膜引發皺褶併發生內吞反應。基於上述的研究，我們認為，Ⅱ型單克隆抗體不能誘導 CD20 向脂筏的重分佈，Ⅱ型單克隆抗體直接定向特異性的靶點蛋白，並保留在細胞表面而不被內化。

　　3 單克隆抗體藥物的削除機制

　　另一種抗體耐藥性的解釋是抗體的削除機制或是 Trogocytosis 作用（細胞吞噬的一種機制）.Taylor 等[10]基於使用利妥昔單克隆抗體藥物的慢性淋巴細胞白血病（ Chronic lymphocytic leukemia,CLL）患者進行研究，提出抗體削除機制可能是患者對單克隆抗體藥物產生耐藥性的原因。這種機制有助於解釋在使用利妥昔單克隆抗體藥物治療初期迴圈 CLL 細胞數量降低，但是隨著藥物的持續使用，CD20 陰性的 CLL 細胞數量逐步增加。

　　單核細胞或巨噬細胞的 FcγR 依賴免疫反應中，抗體和靶點複合物從靶細胞表面削除或拔掉。最初人們認為 FcγRI 介導了這一過程，之後研究發現，抗原抗體複合物與效應細胞 FcγR 的結合可以完成削除機制。抑制型 FcγRIIB 的小鼠實驗也證明了削除機制的存在。而使用腹腔腫瘤小鼠得到的關於 FcγR 的資料證實補體發揮了一定作用。認為單核細胞和巨噬細胞表達的補體受體和補體自身介導了細胞的吞噬作用，這個系統的啟用造成 FcγR 劃分困難。

　　Taylor 等[10]提出，當效應細胞群趨於飽和疲勞時，易於發生削除效應。削除機制後，由於單克隆抗體不在靶細胞上結合，因此，針對靶細胞的後續細胞效應也無法完成。使用利妥昔單克隆抗體藥物後，補體成分和 NK 細胞被耗竭，但是沒有證據支援單核細胞或巨噬細胞功能下降或是衰竭。這可能是白血病或其他腫瘤細胞中豐富的網狀內皮系統執行了細胞的攝取和清除功能。在正常穩態條件下，肝臟和脾臟的吞噬細胞每秒可以清除200 萬血紅細胞。

　　Griffin 等[11]首次對細胞的削除機制進行了描述，他發現，即使沒有調理細胞的吞噬和破壞作用，單核細胞或巨噬細胞也可以完成對的內化。其之前的研究也表明，抗原抗體複合物覆蓋的細胞可以防止調理細胞的吞噬吸收（研究發現，被抗體有效覆蓋一半的靶向細胞和效應細胞的細胞膜發生緊密接觸） ,但不作用於調理抗體覆蓋一半的靶向細胞遠端的裸露部分，因此，防止了巨噬細胞“拉鍊”吞噬的發生。雖然這些資料很好地解釋了抗體介導的這一過程，但是早期的研究證實，多克隆抗體較單克隆抗體的作用更大。這可能是因為多克隆抗體可以提高同受體（ B 細胞受體）的結合，進而誘導產生超交聯效應，如利妥昔單克隆抗體藥物可以識別更離散的抗原，並形成較早期研究更小的“帽”.幾個實驗室的研究都顯示出類似的結果，其他多種單克隆抗體（曲妥珠單克隆抗體藥物，西妥昔單克隆抗體藥物，T101,依帕珠單克隆抗體藥物，達利珠單克隆抗體藥物，CD22/CD20雙特異性抗體和 CD3/TROP-2 雙特異性抗體）的削除機制發生在靶細胞上[12].

　　建立適合不同細胞型別、設計合理的單克隆抗體，可以有效避免耐藥性的'產生。如：選用Ⅱ型抗 CD20 單克隆抗體，如 obinutuzumab,或在注射rituximab 的同時，注射降低內化作用的單克隆抗體藥物，以克服內化機制的影響。為了克服因抗原丟失造成的不利影響，有研究者提出多次低劑量注射抗體的用藥策略，試圖充分清除細胞，但沒有成功，其建議對效應細胞進行浸潤處理或使用其他直接靶向單克隆抗體，提高藥物在 CLL 患者中的響應率。

　　在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，利妥昔單克隆抗體藥物的劑量遞增試驗對於 CLL 患者的有效率高於每週 1 次注射（劑量為 2 250 mg /m2）[10].此外，最近一項使用低劑量利妥昔單克隆抗體藥物針對之前治療無效的 CLL 患者的隨機Ⅱ期臨床試驗中，因其效果低於標準方法 FCR,在實驗早期即終止。表明實驗中削除機制沒有限制藥物的有效性，低劑量利妥昔單克隆抗體藥物不增加 CLL 患者的療效，但是這些結果受米託蒽醌入的干擾。

　　CD20 陰性細胞的出現是更大的問題，Taylor等[10]認為，其是解除抑制的迴圈細胞，或被效應細胞削除後逃脫免疫效應細胞作用的迴圈和傳遞細胞，或最終被清除的是上述某類細胞。Taylor等[10]認為，削除機制是一個次要而獨立的過程，只有當效應細胞浸潤或耗盡時，才對耐藥迴圈細胞發揮作用[13].

　　Boross 等[14]的研究支援後者的觀點，清除的都是被削除的細胞，RTX 誘導的 CD20 吞噬作用依賴於 RTX 的濃度，並和 CD20 的療效相關，兩個過程是密切相關的。如果在體外使用乳膠珠，人工造成小鼠或人類巨噬細胞的飽和，削除機制中飽和相關的損失減少，相應的吞噬作用也下降。另外，Pedersen 等[15]的研究表明，抗 CD20 的Ⅰ型和Ⅱ型單克隆抗體都可能介導發生削除機制。儘管兩者的削除機制類似，在體外和小鼠試驗中，Ⅱ型單克隆抗體較Ⅰ型單克隆抗體介導的削除機制更強，這可能與Ⅱ型單克隆抗體缺少內化機制有關。最近，一項針對 CLL 患者的頭對頭臨床試驗中，Ⅱ型單克隆抗體 Obinutuzumab 和利妥昔單克隆抗體藥物聯合苯丁酸氮芥，使無進展生存期延長近 1 倍（儘管 obinutuzumab 劑量較高） .總之，在抑制Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體有效性的過程中，細胞內化作用較削除機制的影響更大。

　　4 單克隆抗體和抑制性 FcγRIIB 的其他相互作用

　　4. 1 靶細胞的順式作用

　　順式作用是指單克隆抗體藥物靶向特異細胞自身的表面受體 FcγRIIB發生的相互作用，併發生後續效應。首先，抗體和FcγRIIB 之間的順式作用可以與反式細胞表達其他 FcγR 競爭，進而降低後續的 FcγR 依賴的免疫效應。有研究者使用腫瘤靶向治療抗體對轉染FcγRIIB 的黑色素瘤的小鼠進行治療，結果顯示，非轉染 FcγRIIB 的黑色素瘤的小鼠比較，使用轉染 FcγRIIB 的黑色素瘤的小鼠生存期明顯縮短。體外實驗證實，這種效應獨立於 FcγRIIB 胞質結構域，具有較低的抗體依賴性的細胞毒作用。我們推測，FcγRIIB 和治療性單克隆抗體間發生順式作用，於反式專業吞噬細胞表達的活性 FcγR.透過加強 FcγR 活化，吞噬細胞可以作為輔助促進免疫反應，透過抗原提呈細胞降低吞噬細胞的攝取作用[16],同時，也減低了針對腫瘤特異抗原的抗原特異性免疫反應。

　　FcγRIIB 和治療性單克隆抗體間的順式作用可能結合抗體的 Fc 片段，而與補體蛋白形成競爭。Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體與補體的高效作用，啟用經典的補體級聯反應，其對於體內的抗體治療是不必要的。研究表明，透過反式的 FcγRIII 表達，補體成分 C1q 和 C3 抑制Ⅰ型抗 CD20 單克隆抗體啟用 NK 細胞，從而減少 ADCC 效應。這可能是由於補體和 FcγR 對於 Fc 片段結合的競爭而形成的。雖然沒有實驗證明，但是類似情況發生在補體和順式表達的 FcγRIIB 之間，這兩種蛋白競爭結合治療性單克隆抗體的 Fc 片段。因此，對於單克隆抗體治療，補體啟用具有重要意義，但是與 FcγRIIB 的順式相互作用會影響治療效果。

　　4. 2 靶細胞的反式作用

　　研究顯示，靶向 B 細胞表面受體的單克隆抗體藥物透過順式和反式與FcγRIIB 結合。與反式吞噬細胞表達的 FcγRIIB的作用較直接靶向單克隆抗體藥物的治療效果差，可能是由於 Fc 上的結合位點和吞噬細胞的活化 FcγR 競爭，抑制了細胞活化，進而對 FcγRIIB產生了抑制作用。單克隆抗體藥物引起 FcγR 活化和 FcγRIIB 抑制的比率稱為活化抑制率，可以透過細胞 FcγR 的表達量和單克隆抗體藥物 IgG的亞型進行檢測。小鼠 IgG1 抑制 FcγRIIB 的結合能力高於 IgG2a,因此，小鼠 IgG1 藥物的活化抑制率更低，藥物的治療效果差。Nimmerjahn 等[17]

　　利用小鼠轉移性黑色素瘤細胞系對單克隆抗體藥物和 FcγRIIB 相互作用對藥效的影響，以及活化抑制率的重要性進行了研究。利用直接靶向腫瘤的單克隆抗體藥物、IgG2a 亞型單克隆抗體藥物對小鼠進行治療，這種藥物的活化抑制率為 70,結果顯示，相對於沒有藥物治療的對照組動物，治療組的肺轉移率明顯下降，幾乎為零。相反，IgG1 亞型單克隆抗體藥物活化抑制率較低（ 0. 1） ,IgG1 亞型單克隆抗體藥物治療的小鼠肺轉移未減少。然而，將小鼠編碼 FcγRIIB 的基因敲除，單克隆抗體藥物只能和活性的 FcγR 結合，IgG1 亞型單克隆抗體藥物的治療效果明顯增強。因此，單克隆抗體藥物和 FcγRIIB 之間的反相結合將直接影響治療效果。其機制與人類的多種腫瘤治療有關，如：40% 惡性黑色素瘤的轉移性腫瘤中檢測到FcγRIIB 的表達。腫瘤細胞自身（或相關非造血細胞） FcγRIIB 的異位表達，腫瘤細胞周圍中效應細胞表達的活化 FcγR,和單克隆抗體藥物形成競爭結合，降低了治療性單抗活化抑制率和臨床治療效果。

　　5 單克隆抗體耐藥性的應對策略

　　透過對抗 CD20 單克隆抗體藥物的研究，我們認為，治療性單克隆抗體藥物和 FcγRIIB 的結合是導致單克隆抗體藥物耐藥的重要原因。Roghanian 等[15]聯合使用 FcγRIIB 特異性封閉抗體6G11 和利妥昔單克隆抗體藥物，對小鼠表達人 CD20 和 FcγRIIB 進行細胞實驗。表明 FcγRIIB 特異性封閉抗體降低了體外實驗中 B 細胞表面 CD20 的內化，提高了機體內 B 細胞的耗竭。此外，觀察到類似的 B 細胞消耗增大，6G11 突變體 N297Q 與利妥昔單克隆抗體藥物聯合使用時，利妥昔單克隆抗體藥物的Fc 片段無法與 FcγR 結合。這表明透過防止單克隆抗體藥物在 FcγRIIB 和靶點間形成雙極抗體橋接，減少了部分的利妥昔單克隆抗體藥物介導的內化，進而增強治療效果。

　　除了抑制內化，阻斷雙極抗體橋接形成也能增加單克隆抗體和反式表達 FcγR 的相互作用。使用 FcγRIIB 阻斷抗體，如6G11,也可以防止單克隆抗體藥物與反式的吞噬細胞和腫瘤細胞FcγRIIB 的結合，進而提高活化抑制率，最終達到提高治療效果的目的。

　　實用藥物與臨床2017 年第20 卷第1 期 Practical Pharmacy And Clinical Remedies,2017,Vol.20,No.1·111·治療單克隆抗體藥物同 6G11 聯合使用的臨床實驗結果，值得期待。如果成功，阻斷 FcγRIIB的單克隆抗體藥物將可能用於多種靶向單克隆抗體藥物的聯合治療。抗 FcγRIIB 的單克隆抗體藥物可以阻斷下游抑制性訊號通路，增加靶向單克隆抗體藥物的治療效果。然而，有研究表明，反向表達的 FcγRIIB 的交叉連線對於某些單克隆抗體藥物（如抗 CD40 的藥物）是必須的，阻斷 FcγRIIB 不利於單克隆抗體藥物發揮作用，因此，在使用這種方法之前需要對抗體發揮作用的機制進行評估。

　　6 結論

　　單克隆抗體藥物已經改變疾病治療的方式，尤其是在腫瘤領域。自 1997 年利妥昔單克隆抗體藥物上市，已有大量單克隆抗體藥物進入臨床。這種治療不同於常規的化療，其耐藥機制也有所不同。我們對內化機制、消除機制以及 FcγRIIB介導的其他耐藥機制進行了介紹，特別是抗 CD20單克隆抗體藥物的耐藥機制的研究進展。如果克服抗體耐藥的策略行之有效，將為抗體的臨床治療提供更廣闊的前景。

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